Кахексія – це системне захворювання, що характеризується втратою ваги, атрофією м’язової та жирової тканин, а також системним запаленням. Кахексія є одним з основних ускладнень та причин смерті у онкологічних хворих. За оцінками, частота кахексії у онкологічних хворих може сягати від 25% до 70%, і близько 9 мільйонів людей у світі страждають від кахексії щороку, причому 80% з них, як очікується, помирають протягом одного року після встановлення діагнозу. Крім того, кахексія суттєво впливає на якість життя пацієнтів та посилює токсичність, пов’язану з лікуванням.
Ефективне втручання при кахексії має велике значення для покращення якості життя та прогнозу онкологічних хворих. Однак, незважаючи на певний прогрес у вивченні патофізіологічних механізмів кахексії, багато препаратів, розроблених на основі можливих механізмів, є лише частково ефективними або неефективними. Наразі не існує ефективного лікування, схваленого Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA).
Кахексія (синдром виснаження) дуже поширена у пацієнтів з багатьма видами раку, часто призводячи до втрати ваги, атрофії м'язів, зниження якості життя, порушення функцій та скорочення тривалості життя. Згідно з міжнародно узгодженими стандартами, цей багатофакторний синдром визначається як індекс маси тіла (ІМТ, вага [кг], поділена на квадрат зросту [м]) менше 20 або, у пацієнтів із саркопенією, втрата ваги понад 5% за шість місяців або втрата ваги понад 2%. Наразі в Сполучених Штатах та Європі не схвалено жодних препаратів спеціально для лікування ракової кахексії, що призводить до обмежених можливостей лікування.
Нещодавні рекомендації, що рекомендують низькі дози оланзапіну для покращення апетиту та ваги у пацієнтів з запущеним раком, значною мірою базуються на результатах одноцентрового дослідження. Крім того, короткочасне застосування аналогів прогестерону або глюкокортикоїдів може мати обмежені переваги, але існує ризик побічних ефектів (таких як застосування прогестерону, пов'язане з тромбоемболічними подіями). Клінічні випробування інших препаратів не показали достатньої ефективності для отримання схвалення регуляторних органів. Хоча анаморин (пероральна версія пептидів, що вивільняють гормон росту) був схвалений у Японії для лікування ракової кахексії, препарат лише певною мірою покращив склад тіла, не покращив силу хвата і зрештою не був схвалений Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA). Існує нагальна потреба в безпечних, ефективних та цілеспрямованих методах лікування ракової кахексії.
Фактор диференціації росту 15 (GDF-15) – це цитокін, індукований стресом, який зв'язується з білком рецептора альфа (GFRAL), що походить від глії, у задній частині мозку. Шлях GDF-15-GFRAL був визначений як основний регулятор анорексії та регуляції ваги, і відіграє певну роль у патогенезі кахексії. У дослідженнях на тваринах GDF-15 може викликати кахексію, а пригнічення GDF-15 може полегшити цей симптом. Крім того, підвищений рівень GDF-15 у онкологічних хворих пов'язаний зі зниженням маси тіла та маси скелетних м'язів, зниженням сили та скороченням виживання, що підкреслює цінність GDF-15 як потенційної терапевтичної мішені.
Понсегромаб (PF-06946860) – це високоселективне гуманізоване моноклональне антитіло, здатне зв'язуватися з циркулюючим GDF-15, тим самим пригнічуючи його взаємодію з рецептором GFRAL. У невеликому відкритому дослідженні фази 1b 10 пацієнтів з онкологічною кахексією та підвищеним рівнем циркулюючого GDF-15 отримували понсегромаб, і спостерігалося покращення ваги, апетиту та фізичної активності, тоді як рівень GDF-15 у сироватці крові був пригнічений, а побічні ефекти були низькими. Виходячи з цього, ми провели клінічне дослідження фази 2 для оцінки безпеки та ефективності понсегромабу у пацієнтів з онкологічною кахексією з підвищеним рівнем циркулюючого GDF-15 порівняно з плацебо, щоб перевірити гіпотезу про те, що GDF-15 є основним патогенезом захворювання.
У дослідженні брали участь дорослі пацієнти з кахексією, пов'язаною з раком (недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або колоректальним раком), з рівнем GDF-15 у сироватці крові щонайменше 1500 пг/мл, балом фітнес-статусу за шкалою Східного онкологічного консорціуму (ECOG) ≤3 та тривалістю життя щонайменше 4 місяці.
Пацієнти, зареєстровані в дослідженні, були випадковим чином розподілені для отримання 3 доз понсегромабу 100 мг, 200 мг або 400 мг, або плацебо, підшкірно кожні 4 тижні у співвідношенні 1:1:1. Первинною кінцевою точкою була зміна маси тіла відносно початкового рівня через 12 тижнів. Ключовою вторинною кінцевою точкою була зміна від початкового рівня за шкалою анорексії-кахексії (FAACT-ACS), що оцінює терапевтичну функцію анорексії-кахексії. Інші вторинні кінцеві точки включали щоденникові показники симптомів кахексії, пов'язаної з раком, початкові зміни фізичної активності та кінцеві точки ходи, виміряні за допомогою носимих цифрових медичних пристроїв. Мінімальні вимоги до часу носіння визначаються заздалегідь. Оцінка безпеки включала кількість побічних ефектів під час лікування, результати лабораторних аналізів, життєво важливі показники та електрокардіограми. Дослідницькі кінцеві точки включали початкові зміни індексу скелетних м'язів поперекового відділу хребта (площа скелетних м'язів, поділена на квадрат зросту), пов'язаного з системними скелетними м'язами.
Загалом 187 пацієнтів були випадковим чином розподілені для отримання понсегромабу 100 мг (46 пацієнтів), 200 мг (46 пацієнтів), 400 мг (50 пацієнтів) або плацебо (45 пацієнтів). У сімдесяти чотирьох (40 відсотків) був недрібноклітинний рак легень, у 59 (32 відсотки) – рак підшлункової залози та у 54 (29 відсотків) – колоректальний рак.
Різниця між групами 100 мг, 200 мг та 400 мг і плацебо становила 1,22 кг, 1,92 кг та 2,81 кг відповідно.
На рисунку показано первинну кінцеву точку (зміна маси тіла від початкового рівня до 12 тижнів) для пацієнтів з онкологічною кахексією в групах понсегромабу та плацебо. Після коригування на конкуруючий ризик смерті та інші супутні події, такі як переривання лікування, первинну кінцеву точку було проаналізовано за допомогою стратифікованої моделі Emax з використанням результатів 12-го тижня байєсівського спільного поздовжнього аналізу (ліворуч). Первинні кінцеві точки також були проаналізовані аналогічним чином, використовуючи розрахункові цілі для фактичного лікування, де спостереження після всіх супутніх подій були скорочені (правий рисунок). Довірчі інтервали (зазначені у статті
Вплив 400 мг понсегромабу на масу тіла був послідовним у всіх основних попередньо визначених підгрупах, включаючи тип раку, квартиль рівня GDF-15 у сироватці крові, експозицію до хіміотерапії на основі платини, ІМТ та початковий рівень системного запалення. Зміна ваги відповідала інгібуванню GDF-15 через 12 тижнів.
Вибір ключових підгруп базувався на постфактумному баєсівському спільному поздовжньому аналізі, який проводився після коригування на конкурентний ризик смерті на основі передбачуваної цілі стратегії лікування. Довірчі інтервали не слід використовувати як заміну для перевірки гіпотез без багаторазового коригування. ІМТ представляє індекс маси тіла, С-реактивний білок представляє С-реактивний білок, а GDF-15 представляє фактор диференціації росту 15.
На початку дослідження більша частка пацієнтів у групі понсегромабу 200 мг не повідомляла про зниження апетиту; порівняно з плацебо, пацієнти в групах понсегромабу 100 мг та 400 мг повідомили про покращення апетиту порівняно з початковим рівнем через 12 тижнів, зі збільшенням балів за шкалою FAACT-ACS на 4,12 та 4,5077 відповідно. Не було виявлено суттєвої різниці в балах FAACT-ACS між групою 200 мг та групою плацебо.
Через заздалегідь визначені вимоги до часу носіння та проблеми з пристроєм, 59 та 68 пацієнтів відповідно надали дані про зміни фізичної активності та кінцевих точок ходи відносно вихідного рівня. Серед цих пацієнтів, порівняно з групою плацебо, у пацієнтів групи 400 мг спостерігалося збільшення загальної активності через 12 тижнів, зі збільшенням на 72 хвилини несидячої фізичної активності на день. Крім того, у групі 400 мг також спостерігалося збільшення індексу скелетних м'язів поперекового відділу хребта на 12-му тижні.
Частота побічних ефектів становила 70% у групі понсегромабу порівняно з 80% у групі плацебо та спостерігалася у 90% пацієнтів, які одночасно отримували системну протипухлинну терапію. Частота нудоти та блювання була нижчою у групі понсегромабу.
Час публікації: 05 жовтня 2024 р.