Для жінок репродуктивного віку з епілепсією безпека протисудомних препаратів має вирішальне значення для них та їхнього потомства, оскільки ліки часто потрібні під час вагітності та годування груддю для зменшення наслідків судом. Питання про те, чи впливає лікування матері протисудомними препаратами під час вагітності на розвиток органів плода, викликає занепокоєння. Попередні дослідження показали, що серед традиційних протисудомних препаратів вальпроєва кислота, фенобарбітал та карбамазепін можуть становити тератогенний ризик. Серед нових протисудомних препаратів ламотриджин вважається відносно безпечним для плода, тоді як топірамат може збільшити ризик розвитку розщелини губи та піднебіння у плода.
Кілька нейророзвиткових досліджень показали зв'язок між вживанням вальпроєвої кислоти матір'ю під час вагітності та зниженням когнітивних функцій, аутизмом та синдромом дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) у потомства. Однак високоякісних доказів зв'язку між вживанням топірамату матір'ю під час вагітності та нейророзвитком потомства залишається недостатньо. На щастя, нове дослідження, опубліковане минулого тижня в New England Journal of Medicine (NEJM), надає нам ще більше доказів.
У реальному світі проведення масштабних рандомізованих контрольованих досліджень неможливе для вагітних жінок з епілепсією, яким потрібні протисудомні препарати, щоб дослідити безпеку цих препаратів. Як наслідок, реєстри вагітних, когортні дослідження та дослідження «випадок-контроль» стали більш поширеними дизайнами досліджень. З методологічної точки зору, це дослідження є одним із високоякісних досліджень, які можна впровадити наразі. Його основні моменти полягають у наступному: використовується метод когортного дослідження на основі великої вибірки населення. Хоча дизайн є ретроспективним, дані надходять з двох великих національних баз даних систем Medicaid та Medicare США, які були зареєстровані раніше, тому надійність даних висока; медіанний час спостереження становив 2 роки, що в основному відповідало часу, необхідному для діагностики аутизму, і майже 10% (загалом понад 400 000 випадків) спостерігалися понад 8 років.
У дослідженні взяли участь понад 4 мільйони вагітних жінок, у 28 952 з яких було діагностовано епілепсію. Жінок було згруповано залежно від того, чи приймали вони протиепілептичні препарати чи інші протиепілептичні препарати після 19 тижнів вагітності (стадія, коли синапси продовжують формуватися). Топірамат входив до групи, що отримувала препарат, вальпроєва кислота – до групи позитивного контролю, а ламотриджин – до групи негативного контролю. До контрольної групи, що не отримувала препарат, входили всі вагітні жінки, які не приймали жодних протисудомних препаратів протягом 90 днів до останньої менструації до моменту пологів (також включаючи неактивну або неліковану епілепсію).
Результати показали, що оціночна кумулятивна захворюваність на аутизм у віці 8 років становила 1,89% серед усіх нащадків, які не отримували жодних протиепілептичних препаратів; Серед нащадків, народжених матерями з епілепсією, кумулятивна захворюваність на аутизм становила 4,21% (95% ДІ, 3,27-5,16) у дітей, які не отримували протиепілептичних препаратів. Кумулятивна захворюваність на аутизм у нащадків, які отримували топірамат, вальпроат або ламотриджин, становила 6,15% (95% ДІ, 2,98-9,13), 10,51% (95% ДІ, 6,78-14,24) та 4,08% (95% ДІ, 2,75-5,41) відповідно.
Порівняно з плодами, які не отримували протисудомних препаратів, ризик аутизму, скоригований за показниками схильності, був наступним: він становив 0,96 (95% ДІ, 0,56~1,65) у групі, яка отримувала топірамат, 2,67 (95% ДІ, 1,69~4,20) у групі, яка отримувала вальпроєву кислоту, та 1,00 (95% ДІ, 0,69~1,46) у групі, яка отримувала ламотриджин. В аналізі підгруп автори зробили подібні висновки на основі того, чи отримували пацієнти монотерапію, дози медикаментозної терапії та чи був пов'язаний з цим вплив препарату на ранніх термінах вагітності.
Результати показали, що потомство вагітних жінок з епілепсією мало вищий ризик аутизму (4,21 відсотка). Ні топірамат, ні ламотриджин не збільшували ризик аутизму у потомства матерів, які приймали протисудомні препарати під час вагітності; Однак, коли вальпроєва кислота приймалася під час вагітності, спостерігалося дозозалежне підвищений ризик аутизму у потомства. Хоча дослідження зосереджувалося лише на частоті аутизму у потомства вагітних жінок, які приймали протисудомні препарати, і не охоплювало інші поширені нейророзвиткові наслідки, такі як когнітивне зниження у потомства та СДУГ, воно все ж відображає відносно слабку нейротоксичність топірамату у потомства порівняно з вальпроатом.
Топірамат загалом не вважається сприятливою заміною вальпроату натрію під час вагітності, оскільки він може збільшити ризик розвитку розщеплення губи та піднебіння, а також бути маленьким для гестаційного віку. Крім того, є дослідження, які свідчать про те, що топірамат може збільшити ризик нейророзвитку у потомства. Однак дослідження NEJM показує, що якщо враховувати лише вплив на нейророзвиток потомства, то для вагітних жінок, яким потрібно використовувати вальпроат для лікування епілептичних нападів, необхідно збільшити ризик нейророзвитку у потомства. Топірамат можна використовувати як альтернативний препарат. Слід зазначити, що частка азіатів та інших тихоокеанських островів у загальній когорті дуже низька і становить лише 1% від усієї когорти, і можуть існувати расові відмінності в побічних реакціях на протисудомні препарати, тому чи можна безпосередньо поширити результати цього дослідження на азіатів (включаючи китайців), необхідно підтвердити додатковими результатами досліджень азіатів у майбутньому.
Час публікації: 30 березня 2024 р.