Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), також відома як синдром гіперчутливості, індукованої препаратами, – це тяжка шкірна побічна реакція, опосередкована Т-клітинами, яка характеризується висипом, лихоманкою, ураженням внутрішніх органів та системними симптомами після тривалого застосування певних препаратів.
DRESS-синдром виникає приблизно у 1 з 1000–1 з 10 000 пацієнтів, які отримують ліки, залежно від типу препарату, що його викликає. Більшість випадків DRESS були спричинені п’ятьма препаратами, у порядку спадання частоти: алопуринол, ванкоміцин, ламотриджин, карбамазепін та триметопридин-сульфаметоксазол. Хоча DRESS є відносно рідкісним явищем, на нього припадає до 23% шкірних реакцій на ліки у госпіталізованих пацієнтів. Продромальні симптоми DRESS (реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами) включають лихоманку, загальне нездужання, біль у горлі, утруднене ковтання, свербіж, печіння шкіри або комбінацію вищезазначеного. Після цієї стадії у пацієнтів часто розвивається висип, схожий на кір, який починається на тулубі та обличчі та поступово поширюється, зрештою охоплюючи понад 50% шкіри тіла. Набряк обличчя є однією з характерних ознак DRESS і може посилити або призвести до появи нової косої складки мочки вуха, що допомагає відрізнити DRESS від неускладненого висипу, схожого на кір, на ліки.
У пацієнтів з DRESS-синдромом можуть спостерігатися різноманітні ураження, включаючи кропив'янку, екзему, ліхеноїдні зміни, ексфоліативний дерматит, еритему, ураження у формі мішеней, пурпуру, пухирі, пустули або їх комбінацію. Множинні ураження шкіри можуть бути присутніми у одного пацієнта одночасно або змінюватися в міру прогресування захворювання. У пацієнтів з темнішою шкірою рання еритема може бути непомітною, тому її потрібно ретельно оглянути за хорошого освітлення. Пустули часто зустрічаються на обличчі, шиї та грудях.
У проспективному, валідованому дослідженні Європейського реєстру серйозних шкірних побічних реакцій (RegiSCAR) у 56% пацієнтів з DRESS розвинулося легке запалення та ерозія слизової оболонки, причому у 15% пацієнтів запалення слизової оболонки вражало кілька ділянок, найчастіше ротоглотку. У дослідженні RegiSCAR у більшості пацієнтів з DRESS спостерігалося системне збільшення лімфатичних вузлів, а у деяких пацієнтів збільшення лімфатичних вузлів навіть передувало появі шкірних симптомів. Висип зазвичай триває більше двох тижнів і має довший період відновлення, коли основною ознакою є поверхневе злущування. Крім того, хоча це трапляється вкрай рідко, є невелика кількість пацієнтів з DRESS, які можуть не супроводжуватися висипом або еозинофілією.
Системні ураження при DRESS зазвичай вражають кров, печінку, нирки, легені та серце, але може бути залучена майже кожна система органів (включаючи ендокринну, шлунково-кишкову, неврологічну, очну та ревматичну). У дослідженні RegiSCAR у 36 відсотків пацієнтів був уражений принаймні один позашкірний орган, а у 56 відсотків – два або більше органів. Атиповий лімфоцитоз є найпоширенішою та найдавнішою гематологічною аномалією, тоді як еозинофілія зазвичай виникає на пізніх стадіях захворювання та може зберігатися.
Після шкіри, печінка є найчастіше уражаним твердим органом. Підвищений рівень печінкових ферментів може виникати до появи висипу, зазвичай у легшому ступені, але іноді може досягати до 10 разів від верхньої межі норми. Найпоширенішим типом ураження печінки є холестаз, за яким ідуть змішаний холестаз та гепатоцитарне ураження. У рідкісних випадках гостра печінкова недостатність може бути настільки тяжкою, що вимагатиме трансплантації печінки. У випадках DRESS з дисфункцією печінки найпоширенішим патогенним класом препаратів є антибіотики. У систематичному огляді проаналізовано 71 пацієнта (67 дорослих та 4 дітей) з нирковими наслідками, пов'язаними з DRES. Хоча більшість пацієнтів мають супутнє ураження печінки, у 1 з 5 пацієнтів спостерігається лише ізольоване ураження нирок. Антибіотики були найпоширенішими препаратами, пов'язаними з ураженням нирок у пацієнтів з DRESS, причому ванкоміцин спричиняв 13 відсотків уражень нирок, за ним ішли алопуринол та протисудомні препарати. Гостре ураження нирок характеризувалося підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові або зниженням швидкості клубочкової фільтрації, а деякі випадки супроводжувалися протеїнурією, олігурією, гематурією або всіма трьома. Крім того, може спостерігатися лише ізольована гематурія або протеїнурія, або навіть відсутність сечі. 30% уражених пацієнтів (21/71) отримували замісну ниркову терапію, і хоча у багатьох пацієнтів функція нирок відновилася, було неясно, чи були довгострокові наслідки. Ураження легень, що характеризується задишкою, сухим кашлем або обома, було зареєстровано у 32% пацієнтів з DRESS. Найпоширенішими легеневими аномаліями при візуалізаційному дослідженні були інтерстиціальна інфільтрація, гострий респіраторний дистрес-синдром та плевральний випіт. Ускладнення включають гостру інтерстиціальну пневмонію, лімфоцитарну інтерстиціальну пневмонію та плеврит. Оскільки легеневий DRESS часто помилково діагностується як пневмонія, діагностика вимагає високого ступеня пильності. Майже всі випадки з ураженням легень супроводжуються дисфункцією інших солідних органів. В іншому систематичному огляді до 21% пацієнтів з DRESS мав міокардит. Міокардит може виникати протягом місяців після того, як інші симптоми DRESS зникнуть, або навіть зберігатися. Типи варіюються від гострого еозинофільного міокардиту (ремісія при короткочасному імуносупресивному лікуванні) до гострого некротизуючого еозинофільного міокардиту (смертність понад 50% та медіана виживання лише 3-4 дні). Пацієнти з міокардитом часто скаржаться на задишку, біль у грудях, тахікардію та гіпотензію, що супроводжуються підвищеним рівнем міокардіальних ферментів, змінами електрокардіограми та ехокардіографічними порушеннями (такими як перикардіальний випіт, систолічна дисфункція, гіпертрофія міжшлуночкової перегородки та двошлуночкова недостатність). Магнітно-резонансна томографія серця може виявити ураження ендометрію, але остаточний діагноз зазвичай вимагає біопсії ендометрію. Ураження легень та міокарда рідше зустрічається при DRESS, а міноциклін є одним з найпоширеніших індукуючих агентів.
Європейська система оцінювання RegiSCAR була валідована та широко використовується для діагностики DRESS (таблиця 2). Система оцінювання базується на семи характеристиках: температура тіла вище 38,5°C; збільшені лімфатичні вузли щонайменше у двох місцях; еозинофілія; атиповий лімфоцитоз; висип (що покриває більше 50% площі поверхні тіла, має характерні морфологічні прояви або гістологічні знахідки, що узгоджуються з гіперчутливістю до препарату); ураження позашкірних органів; та тривала ремісія (більше 15 днів).
Оцінка коливається від -4 до 9, а діагностичну достовірність можна розділити на чотири рівні: оцінка нижче 2 вказує на відсутність захворювання, від 2 до 3 вказує на ймовірне захворювання, від 4 до 5 вказує на дуже ймовірне захворювання, а більше 5 вказує на діагноз DRESS. Оцінка RegiSCAR особливо корисна для ретроспективної перевірки можливих випадків, оскільки пацієнти могли не повністю відповідати всім діагностичним критеріям на ранній стадії захворювання або не отримати повної оцінки, пов'язаної з цією оцінкою.
Синдром резистентності до еректильної системи (DRESS) слід відрізняти від інших серйозних побічних реакцій шкіри, включаючи SJS та пов'язані з ним захворювання, токсичний епідермальний некроліз (TEN) та гостре генералізоване ексфоліативне імпетиго (AGEP) (Рисунок 1B). Інкубаційний період для DRESS зазвичай довший, ніж для інших серйозних побічних реакцій шкіри. SJS та TEN розвиваються швидко та зазвичай зникають самостійно протягом 3-4 тижнів, тоді як симптоми DRESS, як правило, є більш стійкими. Хоча ураження слизової оболонки у пацієнтів з DRESS, можливо, потребує диференціації від SJS або TEN, ураження слизової оболонки рота при DRESS зазвичай легкі та менше кровоточать. Виражений набряк шкіри, характерний для DRESS, може призвести до кататонічних вторинних пухирів та ерозій, тоді як SJS та TEN характеризуються повношаровим епідермальним відлущуванням з латеральним натягом, часто демонструючи позитивний симптом Нікольського. Навпаки, AGEP зазвичай з'являється через кілька годин або днів після впливу препарату та швидко зникає протягом 1-2 тижнів. Висип при AGEP має вигнуту форму та складається з генералізованих пустул, які не обмежуються волосяними фолікулами, що дещо відрізняється від характеристик DRESS.
Проспективне дослідження показало, що у 6,8% пацієнтів з DRESS спостерігалися ознаки як SJS, TEN або AGEP, з яких у 2,5% спостерігалися перекриваючі тяжкі побічні реакції з боку шкіри. Використання критеріїв валідації RegiSCAR допомагає точно ідентифікувати ці стани.
Крім того, звичайні висипання, подібні до тих, що виникають при корі, зазвичай з'являються протягом 1-2 тижнів після впливу препарату (повторний вплив відбувається швидше), але на відміну від DRESS-синдрому, цей висип зазвичай не супроводжується підвищенням рівня трансаміназ, підвищеною еозинофілією або тривалим часом відновлення після симптомів. DRESS також необхідно відрізняти від інших видів захворювання, включаючи гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, судинну імунобластичну Т-клітинну лімфому та гостру реакцію «трансплантат проти господаря».
Експертного консенсусу або рекомендацій щодо лікування DRESS не розроблено; існуючі рекомендації щодо лікування базуються на даних спостережень та думках експертів. Порівняльних досліджень для визначення методів лікування також бракує, тому підходи до лікування не є однаковими.
Лікування препаратами, що викликають захворювання
Першим і найважливішим кроком у лікуванні DRESS є виявлення та припинення прийому препарату, який найімовірніше спричинив захворювання. Розробка детальних схем прийому ліків для пацієнтів може допомогти в цьому процесі. За допомогою схем прийому ліків клініцисти можуть систематично документувати всі можливі препарати, що викликають захворювання, та аналізувати часовий зв'язок між впливом препарату та висипом, еозинофілією та ураженням органів. Використовуючи цю інформацію, лікарі можуть відсіяти препарат, який найімовірніше спровокує DRESS, та вчасно припинити його використання. Крім того, клініцисти також можуть звертатися до алгоритмів, що використовуються для визначення причинно-наслідкового зв'язку препаратів з іншими серйозними побічними реакціями шкіри.
Ліки – глюкокортикоїди
Системні глюкокортикоїди є основним засобом індукції ремісії DRESS та лікування рецидивів. Хоча загальноприйнята початкова доза становить від 0,5 до 1 мг/добу/кг на добу (вимірюється в еквіваленті преднізолону), бракує клінічних випробувань, що оцінюють ефективність кортикостероїдів при DRESS, а також досліджень різних доз та схем лікування. Дозу глюкокортикоїдів не слід довільно зменшувати, доки не спостерігатимуться явні клінічні покращення, такі як зменшення висипу, еозинофілпенії та відновлення функції органів. Щоб зменшити ризик рецидиву, рекомендується поступово знижувати дозу глюкокортикоїдів протягом 6-12 тижнів. Якщо стандартна доза не допомагає, можна розглянути «шокову» глюкокортикоїдну терапію, 250 мг на добу (або еквівалент) протягом 3 днів, з подальшим поступовим зниженням дози.
Для пацієнтів з легким перебігом DRESS високоефективні місцеві кортикостероїди можуть бути ефективним варіантом лікування. Наприклад, Ухара та ін. повідомили, що 10 пацієнтів з DRESS успішно одужали без системних глюкокортикоїдів. Однак, оскільки незрозуміло, які пацієнти можуть безпечно уникнути системного лікування, широке використання місцевої терапії не рекомендується як альтернатива.
Уникайте глюкокортикоїдної терапії та цілеспрямованої терапії
Для пацієнтів із DRESS-синдромом, особливо тих, хто має високий ризик ускладнень (таких як інфекції) внаслідок застосування високих доз кортикостероїдів, можна розглянути терапію, що запобігає їх введенню. Хоча були повідомлення про те, що внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ) може бути ефективним у деяких випадках, відкрите дослідження показало, що ця терапія має високий ризик побічних ефектів, особливо тромбоемболії, що призводить до того, що багато пацієнтів зрештою переходять на системну глюкокортикоїдну терапію. Потенційна ефективність ВВІГ може бути пов'язана з його ефектом виведення антитіл, що допомагає пригнічувати вірусну інфекцію або реактивацію вірусу. Однак через великі дози ВВІГ він може не підходити пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, нирковою або печінковою недостатністю.
Інші варіанти лікування включають мікофенолат, циклоспорин та циклофосфамід. Пригнічуючи активацію Т-клітин, циклоспорин блокує транскрипцію генів цитокінів, таких як інтерлейкін-5, тим самим зменшуючи залучення еозинофілів та активацію лікарсько-специфічних Т-клітин. Дослідження, в якому взяли участь п'ять пацієнтів, які отримували циклоспорин, та 21 пацієнт, які отримували системні глюкокортикоїди, показало, що застосування циклоспорину пов'язане з нижчими показниками прогресування захворювання, покращенням клінічних та лабораторних показників, а також коротшим перебуванням у лікарні. Однак циклоспорин наразі не вважається препаратом першої лінії для лікування DRESS. Азатіоприн та мікофенолат в основному використовуються для підтримуючої терапії, а не для індукційної терапії.
Для лікування DRESS використовуються моноклональні антитіла. До них належать меполізумаб, ралізумаб та беназумаб, що блокують інтерлейкін-5 та його рецепторну вісь, інгібітори Янус-кінази (такі як тофацитиніб) та моноклональні антитіла проти CD20 (такі як ритуксимаб). Серед цих методів лікування препарати проти інтерлейкіну-5 вважаються більш доступною, ефективною та безпечною індукційною терапією. Механізм ефективності може бути пов'язаний з раннім підвищенням рівня інтерлейкіну-5 при DRESS, яке зазвичай індукується специфічними для препарату Т-клітинами. Інтерлейкін-5 є основним регулятором еозинофілів і відповідає за їх ріст, диференціацію, рекрутинг, активацію та виживання. Препарати проти інтерлейкіну-5 зазвичай використовуються для лікування пацієнтів, у яких все ще спостерігається еозинофілія або дисфункція органів після застосування системних глюкокортикоїдів.
Тривалість лікування
Лікування DRESS-синдрому має бути високо персоналізованим та динамічно коригуватися залежно від прогресування захворювання та відповіді на лікування. Пацієнти з DRESS зазвичай потребують госпіталізації, і приблизно чверть цих випадків потребують інтенсивної терапії. Під час госпіталізації симптоми пацієнта оцінюються щодня, проводиться комплексне фізичне обстеження та регулярно контролюються лабораторні показники для оцінки ураження органів та змін еозинофілів.
Після виписки все ще потрібне щотижневе подальше обстеження для моніторингу змін у стані та своєчасного коригування плану лікування. Рецидив може виникнути спонтанно під час зниження дози глюкокортикоїдів або після ремісії та може проявлятися як окремий симптом або локальне ураження органів, тому пацієнти потребують тривалого та комплексного спостереження.
Час публікації: 14 грудня 2024 р.