Недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ) становить близько 80%-85% від загальної кількості випадків раку легенів, а хірургічна резекція є найефективнішим засобом радикального лікування раннього НДРЛ. Однак, враховуючи лише 15% зниження рецидивів та 5% покращення 5-річної виживаності після періопераційної хіміотерапії, існує величезна незадоволена клінічна потреба.
Періопераційна імунотерапія недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) є новим напрямком досліджень останніх років, а результати низки рандомізованих контрольованих досліджень 3-ї фази підтвердили важливе місце періопераційної імунотерапії.
Імунотерапія для пацієнтів з операбельним недрібноклітинним раком легень (НМРЛ) на ранній стадії досягла значного прогресу за останні роки, і ця стратегія лікування не тільки подовжує виживання пацієнтів, але й покращує якість життя, забезпечуючи ефективне доповнення до традиційної хірургії.
Залежно від того, коли призначається імунотерапія, існують три основні схеми імунотерапії в лікуванні операбельного недрібноклітинного раку легень на ранній стадії:
1. Неоад'ювантна імунотерапія окремо: Імунотерапія проводиться перед операцією для зменшення розміру пухлини та зниження ризику рецидиву. Дослідження CheckMate 816 [1] показало, що імунотерапія в поєднанні з хіміотерапією значно покращила виживаність без подій (EFS) у неоад'ювантній фазі порівняно з хіміотерапією окремо. Крім того, неоад'ювантна імунотерапія також може знизити частоту рецидивів, одночасно покращуючи частоту патологічної повної відповіді (pCR) пацієнтів, тим самим зменшуючи ймовірність післяопераційного рецидиву.
2. Періопераційна імунотерапія (неоад'ювантна + ад'ювантна): У цьому режимі імунотерапія призначається до та після операції для максимізації її протипухлинного ефекту та подальшого видалення мінімальних залишкових уражень після операції. Основною метою цієї моделі лікування є покращення довгострокової виживаності та показників одужання пацієнтів з пухлинами шляхом поєднання імунотерапії на неоад'ювантній (доопераційній) та ад'ювантній (післяопераційній) стадіях. Keykeynote 671 є представником цієї моделі [2]. Як єдине рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) з позитивними кінцевими точками EFS та OS, воно оцінювало ефективність палізумабу в поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів з періопераційно резектабельним недрібноклітинним раком легень II, IIIA та IIIB (N2) стадії. Порівняно з хіміотерапією окремо, пембролізумаб у поєднанні з хіміотерапією подовжив медіану EFS на 2,5 роки та знизив ризик прогресування захворювання, рецидиву або смерті на 41%; KEYNOTE-671 також було першим дослідженням імунотерапії, яке продемонструвало перевагу загальної виживаності (ОВ) при резектабельному НМРЛ зі зниженням ризику смерті на 28% (ВР 0,72), що є віхою в неоад'ювантній та ад'ювантній імунотерапії для операбельного НМРЛ на ранній стадії.
3. Тільки ад'ювантна імунотерапія: У цьому режимі пацієнти не отримували медикаментозного лікування перед операцією, а імунопрепарати використовувалися після операції для запобігання рецидиву залишкових пухлин, що підходить для пацієнтів з високим ризиком рецидиву. Дослідження IMpower010 оцінювало ефективність післяопераційного ад'ювантного аттилізумабу порівняно з оптимальною підтримуючою терапією у пацієнтів з повністю резекованим недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) стадії IB-IIIA (AJCC 7-е видання) [3]. Результати показали, що додаткова терапія аттилізумабом значно подовжила виживаність без захворювання (DFS) у пацієнтів з PD-L1-позитивним результатом на стадії II-IIIA. Крім того, у дослідженні KEYNOTE-091/PEARLS оцінювався ефект пембролізумабу як додаткової терапії у пацієнтів з повністю резекованим НДРЛ стадії IB-IIIA [4]. Паболізумаб був значно подовжений у загальній популяції (ВР 0,76), з медіаною DFS 53,6 місяця в групі паболізумабу та 42 місяці в групі плацебо. У підгрупі пацієнтів з оцінкою частки пухлини (TPS) за шкалою PD-L1 ≥50%, хоча DFS (виживання без прогресування) була подовженою в групі паболізумабу, різниця між двома групами не була статистично значущою через відносно невеликий розмір вибірки, і для підтвердження знадобився триваліший період спостереження.
Залежно від того, чи імунотерапія поєднується з іншими препаратами або терапевтичними заходами, а також від режиму комбінування, програму неоад'ювантної імунотерапії та ад'ювантної імунотерапії можна розділити на такі три основні режими:
1. Монотерапія: Цей тип терапії включає такі дослідження, як LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] та ANVIL [7], що характеризуються використанням монопрепаратів імунотерапії як (нової) ад'ювантної терапії.
2. Поєднання імунотерапії та хіміотерапії: До таких досліджень належать KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] та IMpower030 [12]. У цих дослідженнях вивчали вплив поєднання імунотерапії та хіміотерапії в періопераційному періоді.
3. Поєднання імунотерапії з іншими режимами лікування: (1) Поєднання з іншими імунопрепаратами: наприклад, цитотоксичний антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитами (CTLA-4), поєднувався в тесті NEOSTAR [13], антитіло до гена активації лімфоцитів 3 (LAG-3) поєднувалося в тесті NEO-Predict-Lung [14], а імуноглобулін Т-клітин та структури ITIM поєднувалися в тесті SKYSCRAPER 15. Такі дослідження, як комбінація антитіл TIGIT [15], посилили протипухлинний ефект завдяки комбінації імунних препаратів. (2) Поєднання з променевою терапією: наприклад, дувалиумаб у поєднанні зі стереотаксичною променевою терапією (SBRT) призначений для посилення терапевтичного ефекту раннього НМРЛ [16]; (3) Поєднання з антиангіогенними препаратами: наприклад, дослідження EAST ENERGY [17] досліджувало синергетичний ефект рамумабу в поєднанні з імунотерапією. Дослідження кількох режимів імунотерапії показує, що механізм застосування імунотерапії в періопераційному періоді досі не повністю вивчений. Хоча імунотерапія сама по собі показала позитивні результати в періопераційному лікуванні, поєднуючи хіміотерапію, променеву терапію, антиангіогенну терапію та інші інгібітори імунних контрольних точок, такі як CTLA-4, LAG-3 та TIGIT, дослідники сподіваються ще більше підвищити ефективність імунотерапії.
Досі немає висновку щодо оптимального режиму імунотерапії для операбельного раннього недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), особливо щодо того, чи порівнюється періопераційна імунотерапія з неоад'ювантною імунотерапією окремо, і чи може додаткова ад'ювантна імунотерапія призвести до значних додаткових ефектів, досі бракує прямих порівняльних результатів досліджень.
Форде та ін. використали зважений аналіз за показником схильності дослідника для моделювання впливу рандомізованих контрольованих досліджень та скоригували базові демографічні показники та характеристики захворювання серед різних досліджуваних популяцій, щоб зменшити вплив цих факторів, що зробило результати CheckMate 816 [1] та CheckMate 77T [8] більш порівнянними. Медіана часу спостереження становила 29,5 місяців (CheckMate 816) та 33,3 місяців (CheckMate 77T) відповідно, що забезпечило достатній час спостереження для спостереження за EFS та іншими ключовими показниками ефективності.
У зваженому аналізі відношення ризику до випадіння без прогресування захворювання (EFS) становило 0,61 (95% ДІ, від 0,39 до 0,97), що свідчить про 39% нижчий ризик рецидиву або смерті в групі періопераційної комбінованої хіміотерапії з набуліумабом (режим CheckMate 77T) порівняно з групою неоад'ювантної комбінованої хіміотерапії з набуліумабом (CheckMate 816). Група періопераційного застосування небуліумабому плюс хіміотерапія показала помірну користь у всіх пацієнтів на початковому етапі, і ефект був більш вираженим у пацієнтів з експресією PD-L1 пухлини менше 1% (зниження ризику рецидиву або смерті на 49%). Крім того, для пацієнтів, які не досягли pCR, група періопераційної комбінованої хіміотерапії з набуліумабом показала більшу користь від EFS (зниження ризику рецидиву або смерті на 35%), ніж група неоад'ювантної комбінованої хіміотерапії з набуліумабом. Ці результати свідчать про те, що модель періопераційної імунотерапії є більш корисною, ніж модель неоад'ювантної імунотерапії окремо, особливо у пацієнтів з низькою експресією PD-L1 та залишками пухлини після початкового лікування.
Однак деякі непрямі порівняння (такі як метааналізи) не показали суттєвої різниці у виживаності між неоад'ювантною імунотерапією та періопераційною імунотерапією [18]. Метааналіз, заснований на індивідуальних даних пацієнтів, показав, що періопераційна імунотерапія та неоад'ювантна імунотерапія мали подібні результати щодо виживання без прогресування хвороби (EFS) як у підгрупах з pCR, так і без ПЛР у пацієнтів з операбельним НМРЛ на ранній стадії [19]. Крім того, внесок фази ад'ювантної імунотерапії, особливо після досягнення пацієнтами pCR, залишається суперечливим питанням у клініці.
Нещодавно Консультативний комітет з онкологічних препаратів Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA) обговорив це питання, наголосивши, що конкретна роль ад'ювантної імунотерапії досі незрозуміла [20]. Обговорювалося, що: (1) Важко розрізнити ефекти кожного етапу лікування: оскільки періопераційна програма складається з двох фаз: неоад'ювантної та ад'ювантної, важко визначити індивідуальний внесок кожної фази в загальний ефект, що ускладнює визначення того, яка фаза є більш критичною, або чи потрібно проводити обидві фази одночасно; (2) Можливість надмірного лікування: якщо імунотерапія задіяна в обох фазах лікування, це може призвести до надмірного лікування пацієнтів та збільшення ризику побічних ефектів; (3) Збільшення навантаження на лікування: Додаткове лікування в фазі ад'ювантного лікування може призвести до більшого навантаження на пацієнтів, особливо якщо існує невизначеність щодо його внеску в загальну ефективність. У відповідь на вищезазначену дискусію, для того, щоб зробити чіткий висновок, необхідні більш ретельно розроблені рандомізовані контрольовані дослідження для подальшої перевірки в майбутньому.
Час публікації: 07 грудня 2024 р.