Терапія химерними антигенними рецепторами (CAR) Т-клітинами стала важливим методом лікування рецидивуючих або рефрактерних гематологічних злоякісних новоутворень. Наразі в Сполучених Штатах схвалено для продажу шість ауто-CAR T-клітин, тоді як у Китаї є чотири CAR-T-клітини. Крім того, розробляється низка аутологічних та алогенних CAR-T-клітин. Фармацевтичні компанії, що розробляють ці продукти наступного покоління, працюють над підвищенням ефективності та безпеки існуючих методів лікування гематологічних злоякісних новоутворень, одночасно впливаючи на солідні пухлини. CAR-T-клітини також розробляються для лікування незлоякісних захворювань, таких як аутоімунні захворювання.
Вартість CAR T є високою (наразі вартість CAR T/CAR у Сполучених Штатах становить від 370 000 до 530 000 доларів США, а найдешевші продукти CAR-T у Китаї коштують 999 000 юанів/кар). Більше того, висока частота тяжких токсичних реакцій (особливо нейротоксичного синдрому, пов'язаного з імуноефекторними клітинами [ICANS] 3/4 ступеня та синдрому вивільнення цитокінів [CRS]) стала основною перешкодою для людей з низьким та середнім рівнем доходу в отриманні CAR T-клітинної терапії.
Нещодавно Індійський технологічний інститут Мумбаї та Меморіальна лікарня Тата в Мумбаї спільно розробили новий гуманізований продукт CD19 CAR T (NexCAR19), ефективність якого подібна до існуючих продуктів, але краща безпека, а найважливіше те, що його вартість становить лише одну десяту від вартості аналогічних продуктів у Сполучених Штатах.
Як і чотири з шести CAR T-терапій, схвалених Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA), NexCAR19 також націлений на CD19. Однак у комерційно схвалених продуктах у Сполучених Штатах фрагмент антитіла на кінці CAR зазвичай походить від мишей, що обмежує його стійкість, оскільки імунна система розпізнає його як чужорідний і зрештою знищує. NexCAR19 додає людський білок до кінця мишачого антитіла.
Лабораторні дослідження показали, що протипухлинна активність «гуманізованих» Карону порівнянна з активністю Карону, отриманого з мишей, але з нижчими рівнями індукованого вироблення цитокінів. В результаті, пацієнти мають знижений ризик розвитку тяжкого ХРС після отримання терапії CAR T, що означає підвищення безпеки.
Щоб знизити витрати, дослідницька команда NexCAR19 розробила, протестувала та виготовила продукт повністю в Індії, де робоча сила дешевша, ніж у країнах з високим рівнем доходу.
Для введення CAR у Т-клітини дослідники зазвичай використовують лентивіруси, але лентивіруси є дорогими. У Сполучених Штатах придбання достатньої кількості лентивірусних векторів для випробування з 50 особами може коштувати 800 000 доларів. Вчені компанії-розробника NexCAR19 самі створили засіб доставки генів, що значно знизило витрати. Крім того, індійська дослідницька група знайшла дешевший спосіб масового виробництва модифікованих клітин, уникаючи використання дорогих автоматизованих машин. NexCAR19 наразі коштує близько 48 000 доларів за одиницю, що становить десяту частину вартості його американського аналога. За словами керівника компанії, яка розробила NexCAR19, очікується, що вартість продукту в майбутньому ще більше знизиться.
Зрештою, підвищена безпека цього лікування порівняно з іншими продуктами, схваленими FDA, означає, що більшості пацієнтів не потрібно відновлюватися у відділенні інтенсивної терапії після отримання лікування, що ще більше знижує витрати для пацієнтів.
Хасмукх Джайн, медичний онколог з Меморіального центру Тата в Мумбаї, повідомив про об'єднаний аналіз даних 1-ї та 2-ї фази випробувань NexCAR19 на щорічній зустрічі Американського товариства гематології (ASH) 2023 року.
Дослідження фази 1 (n=10) було одноцентровим дослідженням, розробленим для перевірки безпеки доз від 1×107 до 5×109 CAR T-клітин у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (r/r DLBCL), трансформуючою фолікулярною лімфомою (tFL) та первинною медіастинальною великоклітинною В-клітинною лімфомою (PMBCL). Дослідження фази 2 (n=50) було одноцентровим багатоцентровим дослідженням, в якому брали участь пацієнти віком ≥15 років із злоякісними новоутвореннями r/r B-клітин, включаючи агресивні та приховані В-клітинні лімфоми та гострий лімфобластний лейкоз. Пацієнтам вводили NexCAR19 через два дні після прийому флударабіну та циклофосфаміду. Цільова доза становила ≥5×107/кг CAR T-клітин. Первинною кінцевою точкою була об'єктивна частота відповіді (ORR), а вторинними кінцевими точками включали тривалість відповіді, побічні ефекти, виживаність без прогресування (PFS) та загальну виживаність (OS).
Загалом 47 пацієнтів отримували лікування NexCAR19, 43 з яких отримали цільову дозу. Загалом 33/43 (78%) пацієнтів завершили 28-денну оцінку після інфузії. ЧСС становила 70% (23/33), з яких 58% (19/33) досягли повної відповіді (ПВ). У когорті лімфоми ЧСС становила 71% (17/24), а ПВ – 54% (13/24). У когорті лейкемії рівень ПВ становив 66% (6/9, MRD-негативний у 5 випадках). Медіана часу спостереження за пацієнтами, які підлягали оцінці, становила 57 днів (від 21 до 453 днів). При 3- та 12-місячному спостереженні всі дев'ять пацієнтів та три чверті пацієнтів підтримували ремісію.
Смертельних випадків, пов'язаних з лікуванням, не було. У жодного з пацієнтів не спостерігався жодний рівень ICANS. У 22/33 (66%) пацієнтів розвинувся ХРС (61% 1/2 ступеня та 6% 3/4 ступеня). Примітно, що в когорті лімфоми не було ХРС вище 3 ступеня. Цитопенія 3/4 ступеня була присутня у всіх випадках. Медіана тривалості нейтропенії становила 7 днів. На 28-й день нейтропенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11/33 пацієнтів (33%), а тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 7/33 пацієнтів (21%). Лише 1 пацієнт (3%) потребував госпіталізації до відділення інтенсивної терапії, 2 пацієнтам (6%) знадобилася вазопресорна підтримка, 18 пацієнтів (55%) отримували толумаб, з медіаною 1 (1-4) та 5 пацієнтів (15%) отримували глюкокортикоїди. Медіана тривалості перебування становила 8 днів (7-19 днів).
Цей комплексний аналіз даних показує, що NexCAR19 має хороший профіль ефективності та безпеки при злоякісних новоутвореннях r/r B-клітин. Він не має ICANS, має коротшу тривалість цитопенії та нижчу частоту CRS 3/4 ступеня, що робить його одним із найбезпечніших продуктів для CAR T-клітинної терапії CD19. Препарат допомагає спростити використання CAR T-клітинної терапії при різних захворюваннях.
На конференції ASH 2023 інший автор повідомив про використання медичних ресурсів у дослідженні фази 1/2 та витрати, пов'язані з лікуванням NexCAR19. Орієнтовна вартість виробництва NexCAR19 для 300 пацієнтів на рік у регіонально розподіленій моделі виробництва становить приблизно 15 000 доларів США на пацієнта. В академічній лікарні середня вартість клінічного ведення (до останнього спостереження) на одного пацієнта становить близько 4400 доларів США (близько 4000 доларів США для лімфоми та 5565 доларів США для B-ALL). Лише близько 14 відсотків цих витрат припадає на перебування в лікарні.
Час публікації: 07 квітня 2024 р.