Зі зростанням кар'єрних труднощів, проблем у стосунках та соціального тиску депресія може зберігатися. У пацієнтів, які вперше лікуються антидепресантами, менше половини досягають стійкої ремісії. Рекомендації щодо вибору препарату після невдалого повторного лікування антидепресантами різняться, що свідчить про те, що хоча існує багато доступних препаратів, між ними мало відмінностей. Серед цих препаратів найбільше підтверджуючих доказів свідчить про збільшення кількості атипових антипсихотичних засобів.
В останньому експерименті представлені дані експерименту ESCAPE-TRD. У дослідженні взяли участь 676 пацієнтів з депресією, які не мали значної реакції принаймні на два антидепресанти та все ще приймали селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, такі як венлафаксин або дулоксетин. Метою дослідження було порівняти ефективність назального спрею ескетаміну з кветіапіном пролонгованої дії. Первинною кінцевою точкою була ремісія через 8 тижнів після рандомізації (короткострокова відповідь), а ключовою вторинною кінцевою точкою була відсутність рецидиву через 32 тижні після ремісії через 8 тижнів.
Результати показали, що жоден з препаратів не продемонстрував особливо хорошої ефективності, але назальний спрей з ескетаміном був дещо ефективнішим (27,1% проти 17,6%) (Рисунок 1) і мав менше побічних ефектів, які призвели до припинення дослідження. Ефективність обох препаратів з часом зростала: до 32-го тижня 49% та 33% пацієнтів у групах назального спрею з ескетаміном та кветіапіну пролонгованої дії досягли ремісії, а 66% та 47% відповіли на лікування відповідно (Рисунок 2). Між 8-м та 32-м тижнями в обох групах лікування було дуже мало рецидивів.
Вражаючою особливістю дослідження було те, що пацієнти, які вибули з дослідження, були оцінені як такі, що мали поганий результат (тобто були об’єднані з пацієнтами, у яких захворювання не перебувало в стадії ремісії або рецидиву). Більша частка пацієнтів припинила лікування в групі кветіапіну, ніж у групі ескетаміну (40% проти 23%), цей результат може відображати коротшу тривалість запаморочення та побічних ефектів розлуки, пов’язаних із назальним спреєм ескетаміну, та довшу тривалість седації та збільшення ваги, пов’язаних із кветіапіном пролонгованої дії.
Це було відкрите дослідження, а це означало, що пацієнти знали, який тип препарату вони приймають. Оцінювачі, які проводили клінічні інтерв'ю для визначення балів за шкалою оцінки депресії Монтгомері-Айзенберга, були місцевими лікарями, а не віддаленим персоналом. Бракує ідеальних рішень для серйозної проблеми засліплення та упередженості очікувань, які можуть виникати в дослідженнях препаратів з короткостроковими психоактивними ефектами. Тому необхідно публікувати дані про вплив препаратів на фізичні функції та якість життя, щоб переконатися, що спостережувана різниця в ефективності не є лише ефектом плацебо, а й що ця різниця є клінічно значущою.
Важливим парадоксом таких досліджень є те, що антидепресанти, здається, викликають раптове погіршення настрою та посилення суїцидальних тенденцій у невеликої кількості пацієнтів. SUSTAIN 3 – це довгострокове відкрите розширене дослідження фази 3 дослідження SUSTAIN, в якому сукупне спостереження за 2769 пацієнтами – 4,3% – виявили серйозні психіатричні побічні ефекти через роки. Однак, на основі даних дослідження ESCAPE-TRD, подібна частка пацієнтів у групах ескетаміну та кветіапіну зазнала серйозних психічних побічних ефектів.
Практичний досвід застосування назального спрею з ескетаміном також обнадійливий. Цистит та когнітивні порушення залишаються радше теоретичними, ніж фактичними ризиками. Аналогічно, оскільки назальні спреї необхідно застосовувати амбулаторно, можна запобігти їх надмірному використанню, що також підвищує ймовірність регулярних оглядів. На сьогоднішній день комбінація рацемічного кетаміну або інших препаратів, якими можна зловживати під час використання назального спрею з ескетаміном, є рідкістю, але все ж таки доцільно уважно стежити за цією можливістю.
Які наслідки цього дослідження для клінічної практики? Найважливіший висновок полягає в тому, що якщо пацієнт не реагує принаймні на два антидепресанти, ймовірність досягнення повної ремісії протягом двох місяців з додаванням препаратів для лікування залишається низькою. Враховуючи відчай деяких пацієнтів та їхню стійкість до ліків, довіру до лікування можна легко підірвати. Чи реагує людина з великим депресивним розладом на ліки? Чи пацієнт нещасний з медичної точки зору? Це дослідження, проведене Рейфом та ін., підкреслює необхідність для клініцистів демонструвати оптимізм та наполегливість у лікуванні, без яких занадто багато пацієнтів отримують недостатнє лікування.
Хоча терпіння важливе, так само важлива і швидкість, з якою лікується депресивний розлад. Пацієнти, природно, хочуть одужати якомога швидше. Оскільки шанси пацієнта на користь поступово зменшуються з кожною невдалою терапією антидепресантами, слід розглянути можливість спочатку спробувати найефективніше лікування. Якщо єдиними визначальними факторами, який антидепресант обрати після невдалої терапії двома препаратами, є ефективність та безпека, то дослідження ESCAPE-TRD обґрунтовано робить висновок, що назальний спрей з ескетаміном слід переважати як терапію третьої лінії. Однак підтримуюча терапія назальним спреєм з ескетаміном зазвичай вимагає щотижневих або двічі на тиждень візитів. Тому вартість та незручності, ймовірно, будуть вирішальними факторами, що впливають на їх використання.
Назальний спрей з ескетаміном буде не єдиним антагоністом глутамату, який увійде в клінічну практику. Нещодавній метааналіз показує, що внутрішньовенне введення рацемічного кетаміну може бути ефективнішим за ескетамін, і два великих порівняльних дослідження підтверджують використання внутрішньовенного рацемічного кетаміну на пізніших етапах лікування як варіанту для пацієнтів, які потребують електросудомної терапії. Здається, це допомагає запобігти подальшій депресії та взяти під контроль життя пацієнта.
Час публікації: 08 жовтня 2023 р.