новини

Хвороба Альцгеймера, найпоширеніший випадок серед людей похилого віку, вражає більшість людей.

Одна з проблем лікування хвороби Альцгеймера полягає в тому, що доставка терапевтичних препаратів до тканин мозку обмежена гематоенцефалічним бар'єром. Дослідження показало, що низькоінтенсивний сфокусований ультразвук під контролем МРТ може зворотно відкривати гематоенцефалічний бар'єр у пацієнтів з хворобою Альцгеймера або іншими неврологічними розладами, включаючи хворобу Паркінсона, пухлини головного мозку та бічний аміотрофічний склероз.

Нещодавнє невелике випробування, проведене в Інституті неврології Рокфеллера при Університеті Західної Вірджинії, показало, що пацієнти з хворобою Альцгеймера, які отримували інфузію адуканумабу в поєднанні з сфокусованим ультразвуком, тимчасово відкривали гематоенцефалічний бар'єр, що значно знижувало навантаження бета-амілоїдом (Aβ) мозку на стороні випробування. Це дослідження може відкрити нові можливості для лікування захворювань мозку.

Гематоенцефалічний бар'єр захищає мозок від шкідливих речовин, пропускаючи при цьому необхідні поживні речовини. Але гематоенцефалічний бар'єр також перешкоджає доставці терапевтичних препаратів до мозку, що є особливо гострою проблемою при лікуванні хвороби Альцгеймера. Зі старінням світу кількість людей з хворобою Альцгеймера зростає з року в рік, а можливості її лікування обмежені, що створює важке навантаження на охорону здоров'я. Адуканумаб - це моноклональне антитіло, що зв'язується з бета-амілоїдом (Aβ), яке було схвалено Управлінням з контролю за продуктами і ліками США (FDA) для лікування хвороби Альцгеймера, але його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр обмежене.

Сфокусований ультразвук створює механічні хвилі, що викликають коливання між стисненням та розведенням. При введенні в кров та впливі ультразвукового поля бульбашки стискаються та розширюються більше, ніж навколишні тканини та кров. Ці коливання створюють механічне навантаження на стінку кровоносної судини, що призводить до розтягування та розкриття щільних зв'язків між ендотеліальними клітинами (малюнок нижче). В результаті порушується цілісність гематоенцефалічного бар'єру, що дозволяє молекулам дифундувати в мозок. Гематоенцефалічний бар'єр самостійно загоюється приблизно за шість годин.

На рисунку показано вплив спрямованого ультразвуку на стінки капілярів, коли в кровоносних судинах присутні бульбашки мікрометрового розміру. Через високу стисливість газу бульбашки стискаються та розширюються більше, ніж навколишні тканини, спричиняючи механічне навантаження на ендотеліальні клітини. Цей процес призводить до розкриття щільних з'єднань, а також може призвести до відшаровування закінчень астроцитів від стінки кровоносної судини, порушуючи цілісність гематоенцефалічного бар'єру та сприяючи дифузії антитіл. Крім того, ендотеліальні клітини, що піддавалися впливу сфокусованого ультразвуку, посилювали свою активну вакуолярну транспортну активність та пригнічували функцію ефлюксного насоса, тим самим зменшуючи виведення антитіл з мозку. На рисунку B показано графік лікування, який включає комп'ютерну томографію (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ) для розробки плану лікування ультразвуком, позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) з 18F-флубітабаном на початку дослідження, інфузію антитіл перед лікуванням сфокусованим ультразвуком та мікровезикулярну інфузію під час лікування, а також акустичний моніторинг ультразвукових сигналів мікровезикулярного розсіювання, що використовуються для контролю лікування. Зображення, отримані після лікування сфокусованим ультразвуком, включали МРТ з контрастним підсиленням T1, яка показала, що гематоенцефалічний бар'єр був відкритий в області, що оброблювалася ультразвуком. Зображення тієї ж ділянки після 24-48 годин лікування сфокусованим ультразвуком показали повне загоєння гематоенцефалічного бар'єру. ПЕТ-сканування з 18F-флубітабаном під час спостереження за одним із пацієнтів через 26 тижнів показало зниження рівня Aβ у мозку після лікування. На рисунку C показано установку сфокусованого ультразвуку під контролем МРТ під час лікування. Напівсферичний шолом-перетворювач містить понад 1000 джерел ультразвуку, які сходяться до однієї фокальної точки в мозку за допомогою наведення МРТ у режимі реального часу.

У 2001 році вперше було показано, що сфокусований ультразвук викликає відкриття гематоенцефалічного бар'єру в дослідженнях на тваринах, а наступні доклінічні дослідження показали, що сфокусований ультразвук може покращити доставку та ефективність ліків. Відтоді було виявлено, що сфокусований ультразвук може безпечно відкривати гематоенцефалічний бар'єр у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які не отримують ліки, а також може доставляти антитіла до метастазів раку молочної залози в головний мозок.

Процес доставки мікробульбашок

Мікробульбашки – це ультразвукова контрастна речовина, яка зазвичай використовується для спостереження за кровотоком і кровоносними судинами в ультразвуковій діагностиці. Під час ультразвукової терапії внутрішньовенно вводили покриту фосфоліпідами непірогенну суспензію бульбашок октафторпропану (Рисунок 1B). Мікробульбашки мають високу полідисперсність, діаметр яких коливається від менш ніж 1 мкм до понад 10 мкм. Октафторпропан – це стабільний газ, який не метаболізується і може виводитися через легені. Ліпідна оболонка, що огортає та стабілізує бульбашки, складається з трьох природних людських ліпідів, які метаболізуються подібно до ендогенних фосфоліпідів.

Генерація сфокусованого ультразвуку

Сфокусований ультразвук генерується напівсферичним шоломом-перетворювачем, який оточує голову пацієнта (Рис. 1C). Шолом оснащений 1024 незалежно керованими джерелами ультразвуку, які природним чином сфокусовані в центрі півкулі. Ці джерела ультразвуку керуються синусоїдальними радіочастотними напругами та випромінюють ультразвукові хвилі, керовані магнітно-резонансною томографією. Пацієнт одягає шолом, а дегазована вода циркулює навколо голови, щоб полегшити передачу ультразвуку. Ультразвук проходить через шкіру та череп до цільового мозку.

Зміни товщини та щільності черепа впливатимуть на поширення ультразвуку, що призведе до дещо різного часу, протягом якого ультразвук досягає ураження. Це спотворення можна виправити, отримавши дані комп'ютерної томографії високої роздільної здатності для отримання інформації про форму, товщину та щільність черепа. Модель комп'ютерного моделювання може розрахувати компенсований фазовий зсув кожного керуючого сигналу для відновлення чіткого фокусування. Контролюючи фазу радіочастотного сигналу, ультразвук можна електронно сфокусувати та розташувати для покриття великих ділянок тканини без переміщення масиву джерел ультразвуку. Розташування цільової тканини визначається за допомогою магнітно-резонансної томографії голови під час носіння шолома. Цільовий об'єм заповнюється тривимірною сіткою ультразвукових опорних точок, які випромінюють ультразвукові хвилі в кожній опорній точці протягом 5-10 мс, повторюючи кожні 3 секунди. Потужність ультразвуку поступово збільшується, доки не буде виявлено бажаний сигнал розсіювання бульбашок, а потім утримується протягом 120 секунд. Цей процес повторюється на інших сітках, доки цільовий об'єм не буде повністю покритий.

Для відкриття гематоенцефалічного бар'єру амплітуда звукових хвиль має перевищити певний поріг, після якого проникність бар'єру збільшується зі збільшенням амплітуди тиску, доки не відбудеться пошкодження тканин, що проявляється як екзосмоз еритроцитів, кровотеча, апоптоз і некроз, що часто пов'язано з колапсом бульбашок (що називається інерційною кавітацією). Поріг залежить від розміру мікробульбашок та матеріалу оболонки. Виявляючи та інтерпретуючи ультразвукові сигнали, розсіяні мікробульбашками, можна підтримувати рівень впливу в безпечному діапазоні.

Після ультразвукового лікування було проведено Т1-зважену МРТ з контрастною речовиною, щоб визначити, чи відкритий гематоенцефалічний бар'єр у цільовій ділянці, а Т2-зважені зображення – для підтвердження наявності екстравазації або кровотечі. Ці спостереження дають рекомендації щодо коригування інших методів лікування, якщо це необхідно.

Оцінка та перспектива терапевтичного ефекту

Дослідники кількісно оцінили вплив лікування на навантаження Aβ у мозку, порівнюючи позитронно-емісійну томографію з 18F-флубітабаном до та після лікування, щоб оцінити різницю в об'ємі Aβ між обробленою ділянкою та аналогічною ділянкою на протилежному боці. Попередні дослідження тієї ж команди показали, що просте фокусування ультразвуку може дещо знизити рівень Aβ. Зниження, яке спостерігалося в цьому дослідженні, було навіть більшим, ніж у попередніх дослідженнях.

У майбутньому розширення лікування на обидві сторони мозку матиме вирішальне значення для оцінки його ефективності у затримці прогресування захворювання. Крім того, необхідні додаткові дослідження для визначення довгострокової безпеки та ефективності, а також для ширшої доступності необхідно розробити економічно ефективні терапевтичні пристрої, які не залежать від онлайн-керування МРТ. Тим не менш, результати дослідження викликали оптимізм щодо того, що лікування та препарати, що очищають організм від Aβ, зрештою можуть уповільнити прогресування хвороби Альцгеймера.