новини

Роботу зі створення вакцини часто називають невдячною. Як сказав Білл Фоге, один із найвидатніших лікарів світу у сфері охорони здоров’я: «Ніхто не подякує вам за те, що ви врятували його від хвороби, про яку він навіть не знав».

Але лікарі громадського здоров'я стверджують, що окупність інвестицій надзвичайно висока, оскільки вакцини запобігають смерті та інвалідності, особливо у дітей. То чому ж ми не створюємо вакцини для більшої кількості захворювань, яким можна запобігти за допомогою вакцинації? Причина полягає в тому, що вакцини мають бути ефективними та безпечними, щоб їх можна було використовувати здоровим людям, що робить процес розробки вакцин тривалим та складним.

До 2020 року середній час від початкової концепції до ліцензування вакцин становив від 10 до 15 років, причому найкоротший час – чотири роки (вакцина проти паротиту). Тому розробка вакцини проти COVID-19 за 11 місяців – це надзвичайний подвиг, який став можливим завдяки рокам фундаментальних досліджень нових вакцинних платформ, зокрема мРНК. Серед них особливо важливим є внесок Дрю Вайсмана та доктора Каталін Каріко, лауреатів премії Ласкера за клінічні медичні дослідження 2021 року.

Принцип, що лежить в основі нуклеїновокислотних вакцин, ґрунтується на центральному законі Вотсона та Кріка про те, що ДНК транскрибується в мРНК, а мРНК транслюється в білки. Майже 30 років тому було показано, що введення ДНК або мРНК у клітину або будь-який живий організм призведе до експресії білків, визначених послідовностями нуклеїнових кислот. Невдовзі після цього концепція нуклеїновокислотної вакцини була підтверджена після того, як було показано, що білки, експресовані екзогенною ДНК, викликають захисну імунну відповідь. Однак реальне застосування ДНК-вакцин було обмеженим, спочатку через проблеми безпеки, пов'язані з інтеграцією ДНК у геном людини, а пізніше через труднощі масштабування ефективної доставки ДНК у ядро.

На противагу цьому, мРНК, хоча й схильна до гідролізу, видається легшою для маніпулювання, оскільки мРНК функціонує в цитоплазмі і тому не потребує доставки нуклеїнових кислот у ядро. Десятиліття фундаментальних досліджень Вайсмана та Каріко, спочатку у власній лабораторії, а пізніше після ліцензування двом біотехнологічним компаніям (Moderna та BioNTech), призвели до створення мРНК-вакцини. У чому був ключ до їхнього успіху?

Вони подолали кілька перешкод. мРНК розпізнається рецепторами розпізнавання образів вродженої імунної системи (рис. 1), включаючи членів родини Toll-подібних рецепторів (TLR3 та TLR7/8, які розпізнають дволанцюгову та одноланцюгову РНК відповідно), а ретиноєва кислота індукує шлях білка гена I (RIG-1), що, у свою чергу, викликає запалення та загибель клітин (RIG-1 – це цитоплазматичний рецептор розпізнавання образів, розпізнає коротку дволанцюгову РНК та активує інтерферон I типу, тим самим активуючи адаптивну імунну систему). Таким чином, ін'єкція мРНК тваринам може викликати шок, що свідчить про те, що кількість мРНК, яку можна використовувати у людей, може бути обмежена, щоб уникнути неприйнятних побічних ефектів.

Щоб дослідити способи зменшення запалення, Вайсман і Каріко вирішили зрозуміти, як рецептори розпізнавання образів розрізняють РНК, що походить від патогенів, та свою власну РНК. Вони спостерігали, що багато внутрішньоклітинних РНК, такі як багаті рибосомні РНК, були сильно модифіковані, і припустили, що ці модифікації дозволили їхнім власним РНК уникнути розпізнавання імунною системою.

Ключовий прорив стався, коли Вайсман і Каріко продемонстрували, що модифікація мРНК псевдоуридином замість уридину знижує імунну активацію, зберігаючи при цьому здатність кодувати білки. Ця модифікація збільшує виробництво білка до 1000 разів порівняно з немодифікованою мРНК, оскільки модифікована мРНК уникає розпізнавання протеїнкіназою R (сенсором, який розпізнає РНК, а потім фосфорилює та активує фактор ініціації трансляції eIF-2α, тим самим зупиняючи трансляцію білка). Модифікована псевдоуридином мРНК є основою ліцензованих мРНК-вакцин, розроблених Moderna та Pfizer-Biontech.

Остаточним проривом стало визначення найкращого способу упаковки мРНК без гідролізу та найкращого способу її доставки в цитоплазму. Кілька рецептур мРНК були протестовані в різних вакцинах проти інших вірусів. У 2017 році клінічні дані таких випробувань продемонстрували, що інкапсуляція та доставка мРНК-вакцин ліпідними наночастинками посилює імуногенність, зберігаючи при цьому керований профіль безпеки.

Підтверджуючі дослідження на тваринах показали, що ліпідні наночастинки впливають на антигенпрезентуючи клітини в дренуючих лімфатичних вузлах та сприяють реакції, індукуючи активацію певних типів фолікулярних CD4-хелперних Т-клітин. Ці Т-клітини можуть збільшувати вироблення антитіл, кількість довгоживучих плазматичних клітин та ступінь відповіді зрілих В-клітин. Дві наразі ліцензовані мРНК-вакцини проти COVID-19 використовують формуляції ліпідних наночастинок.

На щастя, ці досягнення у фундаментальних дослідженнях були досягнуті до пандемії, що дозволило фармацевтичним компаніям розвивати свій успіх. мРНК-вакцини безпечні, ефективні та виробляються масово. Було введено понад 1 мільярд доз мРНК-вакцини, і збільшення виробництва до 2-4 мільярдів доз у 2021 та 2022 роках матиме вирішальне значення для глобальної боротьби з COVID-19. На жаль, існує значна нерівність у доступі до цих рятівних інструментів, оскільки мРНК-вакцини наразі вводяться переважно в країнах з високим рівнем доходу; і доки виробництво вакцин не досягне свого максимуму, нерівність зберігатиметься.

У ширшому сенсі, мРНК обіцяє новий світанок у галузі вакцинології, даючи нам можливість запобігати іншим інфекційним захворюванням, таким як удосконалення вакцин проти грипу та розробка вакцин проти таких захворювань, як малярія, ВІЛ та туберкульоз, які вбивають велику кількість пацієнтів і є відносно неефективними за допомогою традиційних методів. Такі захворювання, як рак, які раніше вважалися важкими для лікування через низьку ймовірність розробки вакцин та необхідність персоналізованих вакцин, тепер можна розглядати для розробки вакцин. мРНК — це не лише вакцини. Мільярди доз мРНК, які ми ввели пацієнтам на сьогоднішній день, довели свою безпеку, проклавши шлях для інших РНК-терапій, таких як заміщення білків, РНК-інтерференція та редагування генів CRISPR-Cas (регулярні кластери інтерпросторних коротких паліндромних повторів та пов'язаних з ними Cas-ендонукреназ). РНК-революція щойно почалася.

Наукові досягнення Вайсмана та Каріко врятували мільйони життів, і кар'єрний шлях Каріко розвивається не тому, що він унікальний, а тому, що він універсальний. Проста людина зі східноєвропейської країни, вона іммігрувала до Сполучених Штатів, щоб здійснити свої наукові мрії, але зіткнулася з проблемою американської системи постійної роботи, роками нестабільного фінансування досліджень та пониженням у посаді. Вона навіть погодилася на зниження зарплати, щоб лабораторія працювала та продовжувала свої дослідження. Науковий шлях Каріко був складним, з яким знайомі багато жінок, іммігрантів та представників меншин, які працюють в академічних колах. Якщо вам коли-небудь щастило зустрітися з доктором Каріко, вона втілює в собі скромність; можливо, саме труднощі минулого тримають її на ногах.

Важка праця та великі досягнення Вайсмана й Каріко відображають кожен аспект наукового процесу. Жодних кроків, жодних миль. Їхня робота довга та важка, вимагає наполегливості, мудрості та бачення. Хоча ми не повинні забувати, що багато людей у ​​всьому світі досі не мають доступу до вакцин, ті з нас, кому пощастило бути вакцинованим проти COVID-19, вдячні за захисні переваги вакцин. Вітаємо двох науковців-фундаменталістів, чия видатна робота зробила мРНК-вакцини реальністю. Я приєднуюся до багатьох інших, висловлюючи їм свою безмежну вдячність.