Сьогодні на ринку використовується китайський плацебо-контрольований препарат низької молекули Зенотевір. NEJM> . Це дослідження, опубліковане після закінчення пандемії COVID-19, коли епідемія вступила в нову нормальну епідемічну стадію, розкриває складний процес клінічних досліджень препарату, розпочатого під час пандемії, та забезпечує хороший досвід для екстреного схвалення у разі подальшого спалаху нових інфекційних захворювань.
Спектр захворювань, спричинених респіраторними вірусними інфекціями, є широким, включаючи безсимптомну інфекцію, симптоматичну інфекцію (легкі та середньої тяжкості без госпіталізації), тяжку (що потребує госпіталізації) та смерть. Було б добре, якби ці аспекти клінічного спостереження можна було включити до клінічного випробування для оцінки користі противірусного препарату, але для штаму, який стає менш вірулентним протягом пандемії, критично важливо вибрати основний клінічний фокус та об'єктивно оцінити ефективність противірусного препарату.
Дослідницькі цілі противірусних препаратів можна умовно поділити на зниження смертності, сприяння покращенню тяжкого перебігу захворювання, зменшення тяжкості захворювання, скорочення тривалості симптомів та запобігання інфекції. На різних стадіях епідемії обрані клінічні кінцеві точки часто сильно відрізняються. Наразі жоден противірусний препарат проти Covid-19 не показав позитивної дії на зниження смертності та сприяння тяжкій ремісії.
Щодо противірусних препаратів для лікування інфекції COVID-19, було проведено клінічні випробування нематавіру/ритонавіру в рамках EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) та EPIC-PEP (NCT05047601) відповідно. Три цілі полягали у зменшенні тяжкості захворювання, скороченні тривалості симптомів та запобіганні інфекції. EPIC-HR продемонстрував лише зменшення тяжкості захворювання, і для двох останніх кінцевих точок позитивних результатів отримано не було.
З трансформацією епідемічного штаму COVID-19 в омікрон та значним збільшенням рівня вакцинації, частота перенесення ваги у групах високого ризику значно знизилася, і важко отримати позитивні результати, застосовуючи дизайн дослідження, подібний до EPIC-HR, з перенесенням ваги як кінцевою точкою. Наприклад, NEJM опублікував порівняльне дослідження VV116 проти Нематавіру/Ритонавіру [2], яке показує, що перший не гірший за другий з точки зору часу до стійкого клінічного одужання у дорослих з легким та помірним перебігом Covid-19, які мають ризик прогресування. Однак у першому клінічному випробуванні VV116 як кінцеву точку дослідження використовувалося скасування ваги, і з огляду на швидкий розвиток епідемії було важко спостерігати очікувану кількість подій. Ці дослідження показують, що те, як оцінювати клінічну ефективність нового препарату та яку первинну кінцеву точку слід використовувати як критерій для оцінки ефективності, стало важливими клінічними дослідницькими проблемами у випадку швидкого розвитку захворювання, особливо швидкого зниження коефіцієнта конверсії ваги.
Дослідження EPIC-SR препарату Нематавір/Ритонавір, в якому враховувалися 14 симптомів COVID-19 та використовувався час їх зникнення як кінцева точка, також дало негативні результати. Ми можемо висунути три гіпотези: 1. Критерії ефективності є надійними, що означає, що нематавір неефективний для покращення клінічних симптомів COVID-19; 2. Препарати ефективні, але стандарти ефективності ненадійні; 3. Стандарт ефективності не є надійним, і препарат також неефективний за цим показанням.
Оскільки незалежні інноваційні противірусні препарати Китаю проти Covid-19 переходять з лабораторної стадії на стадію клінічних випробувань, ми стикаємося з важливою проблемою – відсутністю критеріїв оцінки клінічної ефективності. Загальновідомо, що кожен ключовий аспект дизайну клінічних випробувань є правильним, і можливо довести ефективність препарату. Те, як думати про ці негативні результати, визначає, чи можуть незалежні інноваційні препарати Китаю бути успішними.
Якщо час зникнення симптомів Covid-19 не є придатною кінцевою точкою для оцінки препаратів проти SARS-CoV-2, це означає, що незалежні інноваційні препарати Китаю можуть лише продовжувати оцінювати та зменшувати вагу, щоб довести свою ефективність, і цей шлях досліджень та розробок буде завершено після швидкого завершення пандемії глобальної інфекції та поступового формування колективного імунітету. Вікно для досягнення цілей клінічних досліджень з легкою вагою як первинною кінцевою точкою закривається.
18 січня 2023 року в New England Journal of Medicine (NEJM) було опубліковано результати клінічного випробування фази 2-3 лікування нової коронавірусної інфекції легкого та середнього ступеня тяжкості препаратом Ценотевір, проведеного Цао Бінем та ін. [3]. Їхнє дослідження демонструє мудрість у тому, як подолати брак критеріїв для оцінки ефективності противірусних препаратів проти COVID-19 у клінічних випробуваннях.
Це клінічне випробування, зареєстроване на clinicaltrials.gov 8 серпня 2021 року (NCT05506176), є першим плацебо-контрольованим клінічним випробуванням фази 3 інноваційного китайського препарату проти COVID-19. У цьому подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні фази 2-3 пацієнти з легким та помірним перебігом COVID-19 протягом 3 днів від початку захворювання були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1 на пероральний прийом сенотовіру/ритонавіру (750 мг/100 мг) двічі на день або плацебо протягом 5 днів. Первинною кінцевою точкою ефективності була тривалість стійкого одужання 11 основних симптомів, тобто відновлення симптомів тривало 2 дні без відскоку.
З цієї статті ми можемо знайти нову кінцеву точку для «11 основних симптомів» легкого перебігу захворювання. Дослідники не використовували 14 симптомів COVID-19 з клінічного випробування EPIC-SR, а також не використовували перенесення ваги як первинну кінцеву точку.
Загалом було залучено 1208 пацієнтів, 603 з яких були віднесені до групи лікування сенотевіром, а 605 – до групи плацебо. Результати дослідження показали, що серед пацієнтів з MIT-1, які отримували медикаментозне лікування протягом 72 годин від початку захворювання, тривалість зникнення симптомів COVID-19 у групі сенотевіру була значно коротшою, ніж у групі плацебо (180,1 години [95% ДІ, 162,1–201,6] проти 216,0 годин [95% ДІ, 203,4–228,1]; медіанна різниця, –35,8 години [95% ДІ, –60,1 до –12,4]; P = 0,006). На 5-й день зарахування зниження вірусного навантаження від початкового рівня було більшим у групі сенотевіру, ніж у групі плацебо (середня різниця [±SE], -1,51±0,14 log10 копій/мл; 95% ДІ, -1,79 до -1,24). Крім того, результати дослідження за всіма вторинними кінцевими точками та аналіз підгруп популяції показали, що зенотевір може скоротити тривалість симптомів у пацієнтів з COVID-19. Ці результати повністю вказують на те, що ценотевір має значну користь за цим показанням.
Дуже цінним у цьому дослідженні є те, що воно використовує новий критерій оцінки ефективності. З додатка до статті видно, що автори присвятили значну кількість часу демонстрації надійності цього кінцевого показника ефективності, включаючи узгодженість повторних вимірювань 11 основних симптомів та його зв'язок із 14 симптомами. Вразливі групи населення, особливо ті, хто має супутні захворювання та страждає на ожиріння, отримують більше користі від дослідження. Це підтверджує надійність дослідження з багатьох точок зору, а також свідчить про те, що Ценотевір перейшов від дослідницької до клінічної цінності. Оприлюднення результатів цього дослідження дозволяє нам побачити успіх китайських дослідників у творчому вирішенні міжнародно визнаних проблем. З розвитком інноваційних препаратів у нашій країні ми неминуче зіткнемося з більшою кількістю подібних проблем дизайну клінічних випробувань, які необхідно вирішити в майбутньому.
Час публікації: 20 січня 2024 р.