новини

Ефект плацебо стосується відчуття покращення здоров'я в організмі людини через позитивні очікування при отриманні неефективного лікування, тоді як відповідний антиплацебо-ефект – це зниження ефективності, спричинене негативними очікуваннями при отриманні активних препаратів, або виникнення побічних ефектів через негативні очікування при отриманні плацебо, що може призвести до погіршення стану. Вони зазвичай присутні в клінічному лікуванні та дослідженнях і можуть впливати на ефективність та результати лікування пацієнтів.

Ефект плацебо та антиплацебо-ефект – це ефекти, що виникають відповідно внаслідок позитивних та негативних очікувань пацієнтів щодо власного стану здоров'я. Ці ефекти можуть виникати в різних клінічних умовах, включаючи використання активних препаратів або плацебо для лікування в клінічній практиці або випробуваннях, отримання інформованої згоди, надання медичної інформації та проведення заходів щодо пропаганди громадського здоров'я. Ефект плацебо призводить до сприятливих результатів, тоді як антиплацебо-ефект призводить до шкідливих та небезпечних наслідків.

Різниця у відповіді на лікування та симптомах прояву симптомів у різних пацієнтів може бути частково пояснена ефектами плацебо та антиплацебо. У клінічній практиці частоту та інтенсивність ефектів плацебо важко визначити, тоді як в експериментальних умовах діапазон частоти та інтенсивності ефектів плацебо є широким. Наприклад, у багатьох подвійних сліпих клінічних випробуваннях лікування болю або психічних захворювань реакція на плацебо подібна до реакції на активні препарати, і до 19% дорослих та 26% учасників похилого віку, які отримували плацебо, повідомляли про побічні ефекти. Крім того, у клінічних випробуваннях до 1/4 пацієнтів, які отримували плацебо, припинили прийом препарату через побічні ефекти, що свідчить про те, що антиплацебо-ефект може призвести до припинення прийому активних препаратів або поганого дотримання режиму лікування.

Нейробіологічні механізми ефектів плацебо та антиплацебо
Доведено, що ефект плацебо пов'язаний з вивільненням багатьох речовин, таких як ендогенні опіоїди, канабіноїди, дофамін, окситоцин та вазопресин. Дія кожної речовини спрямована на цільову систему (тобто біль, рух або імунну систему) та захворювання (такі як артрит або хвороба Паркінсона). Наприклад, вивільнення дофаміну бере участь в ефекті плацебо при лікуванні хвороби Паркінсона, але не в ефекті плацебо при лікуванні хронічного або гострого болю.

Показано, що загострення болю, спричиненого словесним навіюванням в експерименті (антиплацебо-ефект), опосередковується нейропептидом холецистокініном і може бути блоковане проглутамідом (який є антагоністом рецепторів холецистокініну типу А та типу В). У здорових людей ця гіпералгезія, викликана мовою, пов'язана з підвищеною активністю гіпоталамо-гіпофіз-надниркової осі. Бензодіазепіновий препарат діазепам може антагонізувати гіпералгезію та гіперактивність гіпоталамо-гіпофіз-надниркової осі, що свідчить про те, що тривога бере участь у цих антиплацебо-ефектах. Однак аланін може блокувати гіпералгезію, але не може блокувати надмірну активність гіпоталамо-гіпофіз-надниркової осі, що свідчить про те, що холецистокінінава система бере участь у гіпералгезійній частині антиплацебо-ефекту, але не в частині тривоги. Вплив генетики на плацебо та антиплацебо-ефекти пов'язаний з гаплотипами однонуклеотидних поліморфізмів у генах дофаміну, опіоїдів та ендогенних канабіноїдів.

Метааналіз на рівні учасників 20 досліджень функціональної нейровізуалізації за участю 603 здорових учасників показав, що ефект плацебо, пов'язаний з болем, мав лише незначний вплив на прояви функціональної візуалізації, пов'язані з болем (які називаються нейрогенними больовими сигнатурами). Ефект плацебо може відігравати роль на кількох рівнях мозкових мереж, які сприяють емоціям та їх впливу на багатофакторні суб'єктивні больові переживання. Візуалізація головного та спинного мозку показує, що антиплацебо-ефект призводить до збільшення передачі больового сигналу від спинного мозку до головного мозку. В експерименті для перевірки реакції учасників на креми плацебо ці креми були описані як такі, що викликають біль, і позначені як дорогі або низькі за ціною. Результати показали, що області передачі болю в головному та спинному мозку активувалися, коли люди очікували відчути сильніший біль після лікування дорогими кремами. Аналогічно, в деяких експериментах перевірявся біль, викликаний теплом, який можна полегшити за допомогою сильнодіючого опіоїдного препарату реміфентанілу; серед учасників, які вважали, що прийом реміфентанілу припинили, активувався гіпокамп, і антиплацебо-ефект блокував ефективність препарату, що свідчить про те, що стрес і пам'ять були задіяні в цьому ефекті.

Очікування, мовні підказки та ефекти фреймворку
Молекулярні події та зміни нейронної мережі, що лежать в основі ефектів плацебо та антиплацебо, опосередковуються їхніми очікуваними або передбачуваними майбутніми результатами. Якщо очікування може бути реалізоване, це називається очікуванням; очікування можна виміряти та впливати на них змінами у сприйнятті та когнітивних функціях. Очікування можуть бути сформовані різними способами, включаючи попередній досвід дії ліків та побічних ефектів (таких як знеболювальні ефекти після прийому ліків), усні інструкції (такі як інформація про те, що певний препарат може полегшити біль) або соціальні спостереження (такі як безпосереднє спостереження за полегшенням симптомів у інших після прийому тих самих ліків). Однак деякі очікування та ефекти плацебо та антиплацебо не можуть бути реалізовані. Наприклад, ми можемо умовно викликати імуносупресивні реакції у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки. Метод доказу полягає у застосуванні нейтральних стимулів, попередньо поєднаних з імуносупресантами, до пацієнтів. Використання лише нейтральної стимуляції також зменшує проліферацію Т-клітин.

У клінічних умовах на очікування впливає спосіб опису ліків або використовувана «рамка». Після операції, порівняно з маскованим введенням, коли пацієнт не знає про час введення, якщо лікування, яке ви отримуватимете під час введення морфіну, показує, що воно може ефективно полегшити біль, це принесе значні переваги. Прямі підказки щодо побічних ефектів також можуть бути самореалізуючими. У дослідженні брали участь пацієнти, які отримували бета-блокатор атенолол для лікування серцевих захворювань та гіпертонії, і результати показали, що частота сексуальних побічних ефектів та еректильної дисфункції становила 31% у пацієнтів, яких навмисно поінформували про потенційні побічні ефекти, тоді як частота становила лише 16% у пацієнтів, яких не поінформували про побічні ефекти. Аналогічно, серед пацієнтів, які приймали фінастерид через доброякісне збільшення простати, 43% пацієнтів, яких прямо поінформували про сексуальні побічні ефекти, відчували побічні ефекти, тоді як серед пацієнтів, яких не поінформували про сексуальні побічні ефекти, ця частка становила 15%. У дослідженні брали участь пацієнти з астмою, які інгалювали небулайзерний фізіологічний розчин і були поінформовані, що вони вдихають алергени. Результати показали, що приблизно половина пацієнтів відчувала труднощі з диханням, підвищений опір дихальних шляхів та зниження життєвої ємності легень. Серед пацієнтів з астмою, які інгалювали бронхоконстриктори, ті, кому було повідомлено про бронхоконстриктори, відчували більш виражений дихальний дистрес та опір дихальних шляхів, ніж ті, кому було повідомлено про бронходилататори.

Крім того, очікування, викликані мовою, можуть спричиняти специфічні симптоми, такі як біль, свербіж та нудота. Після мовної нав'язки, подразники, пов'язані з болем низької інтенсивності, можуть сприйматися як біль високої інтенсивності, тоді як тактильні подразники можуть сприйматися як біль. Окрім індукції або загострення симптомів, негативні очікування також можуть знижувати ефективність активних препаратів. Якщо пацієнтам донести хибну інформацію про те, що ліки посилять, а не полегшать біль, ефект місцевих анальгетиків може бути заблокований. Якщо агоніст рецептора 5-гідрокситриптаміну ризитриптан помилково позначити як плацебо, це може знизити його ефективність у лікуванні нападів мігрені; аналогічно, негативні очікування також можуть знижувати знеболювальний ефект опіоїдних препаратів на експериментально викликаний біль.

Механізми навчання при ефектах плацебо та антиплацебо
Як навчання, так і класичне обумовлення задіяні в ефектах плацебо та антиплацебо. У багатьох клінічних ситуаціях нейтральні стимули, які раніше асоціювалися з корисним або шкідливим впливом препаратів за допомогою класичного обумовлення, можуть призвести до переваг або побічних ефектів без використання активних препаратів у майбутньому.

Наприклад, якщо екологічні або смакові сигнали неодноразово поєднуються з морфіном, ті самі сигнали, що використовуються з плацебо замість морфіну, все ще можуть викликати знеболювальний ефект. У пацієнтів з псоріазом, які отримували інтервальне застосування знижених доз глюкокортикоїдів та плацебо (так зване плацебо, що подовжує дозу), частота рецидивів псоріазу була подібною до показників пацієнтів, які отримували повну дозу глюкокортикоїдів. У контрольній групі пацієнтів, які отримували той самий режим зниження дози кортикостероїдів, але не отримували плацебо з інтервалами, частота рецидивів була втричі вищою, ніж у групі лікування плацебо з продовженням дози. Подібні ефекти кондиціонування були зареєстровані при лікуванні хронічного безсоння та при використанні амфетамінів у дітей з синдромом дефіциту уваги та гіперактивності.

Попередній досвід лікування та механізми навчання також зумовлюють антиплацебо-ефект. Серед жінок, які отримують хіміотерапію через рак молочної залози, 30% з них відчувають очікувану нудоту після впливу екологічних сигналів (таких як прихід до лікарні, зустріч з медичним персоналом або вхід до кімнати, подібної до інфузійної), які були нейтральними до впливу, але були пов'язані з інфузією. Новонароджені, які перенесли повторну венепункцію, одразу ж проявляють плач і біль під час очищення шкіри спиртом перед венепункцією. Показ алергенів у герметичних контейнерах пацієнтам з астмою може спровокувати напади астми. Якщо рідина зі специфічним запахом, але без корисних біологічних ефектів, раніше була поєднана з активним препаратом зі значними побічними ефектами (наприклад, трициклічними антидепресантами), використання цієї рідини з плацебо також може викликати побічні ефекти. Якщо візуальні сигнали (такі як світло та зображення) раніше були поєднані з експериментально викликаним болем, то використання цих візуальних сигналів також може викликати біль у майбутньому.

Знання досвіду інших також може призвести до ефектів плацебо та антиплацебо. Бачення полегшення болю від інших також може спричинити знеболювальний ефект плацебо, який за величиною подібний до знеболювального ефекту, отриманого власними силами до лікування. Існують експериментальні дані, які свідчать про те, що соціальне середовище та демонстрація можуть викликати побічні ефекти. Наприклад, якщо учасники стають свідками того, як інші повідомляють про побічні ефекти плацебо, повідомляють про біль після використання неактивної мазі або вдихають повітря в приміщенні, яке описується як «потенційно токсичне», це також може призвести до побічних ефектів у учасників, які зазнали впливу того ж плацебо, неактивної мазі або повітря в приміщенні.

Повідомлення у засобах масової інформації та непрофесійних ЗМІ, інформація, отримана з Інтернету, та прямий контакт з іншими людьми з симптомами можуть сприяти реакції «антиплацебо». Наприклад, рівень повідомлень про побічні реакції на статини корелює з інтенсивністю негативних повідомлень про статини. Є особливо яскравий приклад, коли кількість зареєстрованих побічних ефектів зросла у 2000 разів після того, як негативні повідомлення у ЗМІ та на телебаченні вказували на шкідливі зміни у формулі препарату для лікування щитовидної залози та стосувалися лише конкретних симптомів, згаданих у негативних повідомленнях. Аналогічно, після того, як публічна реклама призводить до того, що мешканці громади помилково вважають, що вони піддаються впливу токсичних речовин або небезпечних відходів, частота симптомів, пов'язаних з уявним впливом, зростає.

Вплив плацебо та антиплацебо-ефектів на дослідження та клінічну практику
Може бути корисним визначити, хто схильний до плацебо- та антиплацебо-ефектів на початку лікування. Деякі особливості, пов'язані з цими реакціями, наразі відомі, але майбутні дослідження можуть надати кращі емпіричні докази цих особливостей. Оптимізм та сприйнятливість до навіювання, здається, не тісно пов'язані з реакцією на плацебо. Існують дані, які свідчать про те, що антиплацебо-ефект частіше виникає у пацієнтів, які мають більшу тривожність, раніше відчували симптоми невідомих медичних причин або мають значний психологічний дистрес серед тих, хто приймає активні препарати. Наразі немає чітких доказів щодо ролі статі в плацебо- або антиплацебо-ефектах. Візуалізація, дослідження мультигенного ризику, дослідження асоціації всього геному та дослідження близнюків можуть допомогти з'ясувати, як механізми мозку та генетика призводять до біологічних змін, що слугують основою для плацебо- та антиплацебо-ефектів.

Взаємодія між пацієнтами та лікарями-клініцистами може впливати на ймовірність ефектів плацебо та зареєстрованих побічних ефектів після отримання плацебо та активних препаратів. Довіра пацієнтів до лікарів-клініцистів та їхні добрі стосунки, а також чесне спілкування між пацієнтами та лікарями, як було доведено, полегшують симптоми. Тому пацієнти, які вважають, що лікарі співчутливі та повідомляють про симптоми застуди, є легшими та коротшими за тривалістю, ніж ті, хто вважає, що лікарі не співчутливі; Пацієнти, які вважають, що лікарі співчутливі, також відчувають зниження об'єктивних показників запалення, таких як інтерлейкін-8 та кількість нейтрофілів. Позитивні очікування лікарів-клініцистів також відіграють певну роль в ефекті плацебо. Невелике дослідження, яке порівнювало анестетичні анальгетики та плацебо-лікування після видалення зуба, показало, що лікарі знали, що пацієнти, які отримували анальгетики, пов'язані з більшим полегшенням болю.

Якщо ми хочемо використовувати ефект плацебо для покращення результатів лікування без застосування патерналістського підходу, один зі способів — описати лікування реалістично, але позитивно. Було показано, що підвищення очікувань щодо терапевтичної користі покращує реакцію пацієнтів на морфін, діазепам, глибоку стимуляцію мозку, внутрішньовенне введення реміфентанілу, місцеве введення лідокаїну, додаткові та інтегровані методи лікування (такі як акупунктура) та навіть хірургічне втручання.

Дослідження очікувань пацієнтів є першим кроком у впровадженні цих очікувань у клінічну практику. Під час оцінки очікуваних клінічних результатів пацієнтів можна попросити використовувати шкалу від 0 (відсутність користі) до 100 (максимальна уявна користь) для оцінки очікуваної терапевтичної користі. Допомога пацієнтам у розумінні їхніх очікувань щодо планової операції на серці знижує наслідки інвалідності через 6 місяців після операції; надання пацієнтам рекомендацій щодо стратегій подолання труднощів перед внутрішньочеревною операцією значно зменшило післяопераційний біль та дозування анестезуючих препаратів (на 50%). Способи використання цих рамкових ефектів включають не лише пояснення пацієнтам придатності лікування, але й пояснення частки пацієнтів, які отримують від нього користь. Наприклад, підкреслення ефективності ліків для пацієнтів може зменшити потребу в післяопераційних анальгетиках, які пацієнти можуть контролювати самостійно.

У клінічній практиці можуть існувати інші етичні способи використання ефекту плацебо. Деякі дослідження підтверджують ефективність методу «відкритого плацебо», який передбачає введення плацебо разом з активним препаратом та чесне інформування пацієнтів про те, що додавання плацебо, як було доведено, посилює корисні ефекти активного препарату, тим самим підвищуючи його ефективність. Крім того, можливо підтримувати ефективність активного препарату за допомогою кондиціонування, поступово зменшуючи дозування. Конкретний метод дії полягає в поєднанні препарату з сенсорними сигналами, що особливо корисно для токсичних або наркотиків, що викликають залежність.

Навпаки, тривожна інформація, помилкові переконання, песимістичні очікування, минулий негативний досвід, соціальна інформація та середовище лікування можуть призвести до побічних ефектів та зменшити користь від симптоматичного та паліативного лікування. Неспецифічні побічні ефекти активних препаратів (періодичні, гетерогенні, незалежні від дози та ненадійна відтворюваність) є поширеними. Ці побічні ефекти можуть призвести до поганого дотримання пацієнтами плану лікування (або плану припинення лікування), призначеного лікарем, що вимагатиме від них переходу на інший препарат або додавання інших препаратів для лікування цих побічних ефектів. Хоча нам потрібні додаткові дослідження, щоб визначити чіткий зв'язок між цими двома явищами, ці неспецифічні побічні ефекти можуть бути спричинені антиплацебо-ефектом.

Може бути корисним пояснити пацієнту побічні ефекти, одночасно підкреслюючи переваги. Також може бути корисним описати побічні ефекти у підтримуючій манері, а не в оманливій. Наприклад, пояснення пацієнтам частки пацієнтів без побічних ефектів, а не частки пацієнтів з побічними ефектами, може зменшити частоту цих побічних ефектів.

Лікарі зобов'язані отримати дійсну інформовану згоду від пацієнтів перед початком лікування. У рамках процесу інформованої згоди лікарі повинні надати повну інформацію, щоб допомогти пацієнтам приймати обґрунтовані рішення. Лікарі повинні чітко та точно пояснити всі потенційні небезпечні та клінічно значущі побічні ефекти, а також повідомити пацієнтів про те, що про всі побічні ефекти слід повідомляти. Однак, перерахування доброякісних та неспецифічних побічних ефектів, які не потребують медичної допомоги, один за одним, збільшує ймовірність їх виникнення, ставлячи лікарів перед дилемою. Одним з можливих рішень є ознайомлення пацієнтів з ефектом антиплацебо, а потім запитати, чи бажають вони дізнатися про доброякісні, неспецифічні побічні ефекти лікування після того, як дізнаються про цю ситуацію. Цей метод називається «контекстуалізованою інформованою згодою» та «санкціонованим розглядом».

Вивчення цих питань з пацієнтами може бути корисним, оскільки помилкові переконання, тривожні очікування та негативний досвід попередніх ліків можуть призвести до антиплацебо-ефекту. Які дратівливі або небезпечні побічні ефекти у них були раніше? Які побічні ефекти їх турбують? Якщо вони зараз страждають від доброякісних побічних ефектів, який вплив, на їхню думку, мають ці побічні ефекти? Чи очікують вони, що побічні ефекти погіршаться з часом? Відповіді пацієнтів можуть допомогти лікарям зменшити їхнє занепокоєння щодо побічних ефектів, роблячи лікування більш стерпним. Лікарі можуть запевнити пацієнтів, що хоча побічні ефекти можуть бути проблемними, вони насправді нешкідливі та не є медично небезпечними, що може зменшити тривогу, яка викликає побічні ефекти. Навпаки, якщо взаємодія між пацієнтами та лікарями-клініцистами не може полегшити їхню тривогу або навіть посилити її, вона посилить побічні ефекти. Якісний огляд експериментальних та клінічних досліджень показує, що негативна невербальна поведінка та байдужі методи комунікації (такі як емпатична мова, відсутність зорового контакту з пацієнтами, монотонна мова та відсутність посмішки на обличчі) можуть сприяти антиплацебо-ефекту, знижувати толерантність пацієнта до болю та зменшувати ефект плацебо. Передбачувані побічні ефекти часто є симптомами, які раніше не помічали або ігнорували, але тепер пояснюють ліками. Виправлення цієї помилкової атрибуції може зробити препарат більш переносимим.

Побічні ефекти, про які повідомляють пацієнти, можуть виражатися невербально та приховано, висловлюючи сумніви, застереження або занепокоєння щодо ліків, плану лікування або професійних навичок лікаря. Порівняно з висловленням сумнівів безпосередньо лікарям-клініцистам, побічні ефекти є менш незручною та легко прийнятною причиною для припинення прийому ліків. У таких ситуаціях уточнення та відверте обговорення занепокоєнь пацієнта може допомогти уникнути ситуацій, пов'язаних з припиненням прийому ліків або поганим дотриманням режиму лікування.

Дослідження плацебо та антиплацебо-ефектів є значущим для розробки та проведення клінічних випробувань, а також для інтерпретації результатів. По-перше, де це можливо, клінічні випробування повинні включати групи втручання без втручання, щоб пояснити фактори, пов'язані з плацебо та антиплацебо-ефектами, такі як середнє значення регресії симптомів. По-друге, поздовжній дизайн дослідження впливатиме на частоту відповіді на плацебо, особливо у перехресному дизайні, оскільки для учасників, які спочатку отримували активний препарат, попередній позитивний досвід викликав очікування, тоді як учасники, які спочатку отримували плацебо, - ні. Оскільки інформування пацієнтів про конкретні переваги та побічні ефекти лікування може збільшити частоту цих переваг та побічних ефектів, найкраще підтримувати узгодженість інформації про переваги та побічні ефекти, що надається під час процесу інформованої згоди в різних випробуваннях, що вивчають конкретний препарат. У метааналізі, де інформація не досягає узгодженості, результати слід інтерпретувати з обережністю. Дослідникам, які збирають дані про побічні ефекти, найкраще не знати як про групу лікування, так і про ситуацію з побічними ефектами. Під час збору даних про побічні ефекти структурований список симптомів кращий за відкрите опитування.