новини

Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) є золотим стандартом оцінки безпеки та ефективності лікування. Однак у деяких випадках РКД неможливе, тому деякі вчені пропонують метод розробки обсерваційних досліджень відповідно до принципу РКД, тобто шляхом «моделювання цільового експерименту» обсерваційні дослідження моделюються в РКД для підвищення його валідності.

Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) є критеріями для оцінки відносної безпеки та ефективності медичних втручань. Хоча аналіз даних спостережень з епідеміологічних досліджень та медичних баз даних (включаючи електронні медичні записи [ЕМЗ] та дані медичних заяв) має переваги великих розмірів вибірки, своєчасного доступу до даних та можливості оцінити наслідки «реального світу», ці аналізи схильні до упередженості, що підриває силу доказів, які вони надають. Протягом тривалого часу пропонувалося розробляти обсерваційні дослідження відповідно до принципів РКД для підвищення достовірності результатів. Існує ряд методологічних підходів, які намагаються зробити причинно-наслідкові висновки з даних спостережень, і все більша кількість дослідників імітує дизайн обсерваційних досліджень до гіпотетичних РКД за допомогою «моделювання цільового дослідження».

Структура моделювання цільових досліджень вимагає, щоб дизайн та аналіз обсерваційних досліджень були узгоджені з гіпотетичними RCTS, які стосуються того самого дослідницького питання. Хоча цей підхід забезпечує структурований підхід до дизайну, аналізу та звітності, який має потенціал для покращення якості обсерваційних досліджень, дослідження, проведені таким чином, все ще схильні до упередженості з кількох джерел, включаючи вплив змішуючих факторів від неспостережуваних коваріат. Такі дослідження вимагають детальних елементів дизайну, аналітичних методів для врахування факторів змішування та звітів про аналіз чутливості.
У дослідженнях, що використовують підхід моделювання цільового випробування, дослідники встановлюють гіпотетичне RCTS, яке ідеально було б проведено для вирішення конкретної дослідницької проблеми, а потім встановлюють елементи дизайну обсерваційного дослідження, що узгоджуються з цим RCTS «цільового випробування». Необхідні елементи дизайну включають включення критеріїв виключення, відбір учасників, стратегію лікування, призначення лікування, початок і кінець спостереження, показники результатів, оцінку ефективності та план статистичного аналізу (SAP). Наприклад, Дікерман та ін. використовували структуру моделювання цільового випробування та застосовували дані EHR Міністерства у справах ветеранів США (VA) для порівняння ефективності вакцин BNT162b2 та mRNA-1273 у запобіганні інфекціям SARS-CoV-2, госпіталізаціям та смертям.

Ключем до моделювання цільового дослідження є встановлення «нульового часу» – моменту часу, коли оцінюється придатність учасників, призначається лікування та розпочинається подальше спостереження. У дослідженні вакцини проти Covid-19 у VA нульовий час було визначено як дату першої дози вакцини. Уніфікація часу для визначення придатності, призначення лікування та початку подальшого спостереження з нульовим часом зменшує важливі джерела систематичної помилки, зокрема, систематичну помилку безсмертя у визначенні стратегій лікування після початку подальшого спостереження та систематичну помилку відбору у початку подальшого спостереження після призначення лікування. У VA
У дослідженні вакцини проти Covid-19, якщо учасників було розподілено до групи лікування для аналізу на основі того, коли вони отримали другу дозу вакцини, а спостереження було розпочато під час першої дози вакцини, існувала систематична помилка, не пов'язана з часом смерті; якщо групу лікування було розподілено під час першої дози вакцини, а спостереження починається під час другої дози вакцини, виникає систематична помилка відбору, оскільки будуть включені лише ті, хто отримав дві дози вакцини.

Моделювання цільових випробувань також допомагає уникнути ситуацій, коли терапевтичні ефекти нечітко визначені, що є поширеною складністю в обсерваційних дослідженнях. У дослідженні вакцини проти Covid-19, проведеному Міністерством ветеранів Вірджинії, дослідники підбирали учасників на основі вихідних характеристик та оцінювали ефективність лікування на основі відмінностей у ризику результатів через 24 тижні. Цей підхід чітко визначає оцінки ефективності як відмінності в результатах Covid-19 між вакцинованими популяціями зі збалансованими вихідними характеристиками, подібно до оцінок ефективності РКД для тієї ж проблеми. Як зазначають автори дослідження, порівняння результатів двох подібних вакцин може менше залежати від факторів, що впливають на результати, ніж порівняння результатів вакцинованих та невакцинованих людей.

Навіть якщо елементи успішно узгоджені з RCTS (Розподіленим контролем кваліфікації), валідність дослідження з використанням структури моделювання цільового випробування залежить від вибору припущень, методів дизайну та аналізу, а також якості базових даних. Хоча валідність результатів RCT також залежить від якості дизайну та аналізу, результати обсерваційних досліджень також знаходяться під загрозою через фактори, що впливають на результат. Як і нерандомізовані дослідження, обсерваційні дослідження не застраховані від факторів, що впливають на результат, таких як RCTS, а учасники та клініцисти не є сліпими, що може вплинути на оцінку результатів та результати дослідження. У дослідженні вакцини проти Covid-19 у Вірджинії дослідники використовували підхід парного аналізу, щоб збалансувати розподіл базових характеристик двох груп учасників, включаючи вік, стать, етнічну приналежність та ступінь урбанізації місця проживання. Відмінності в розподілі інших характеристик, таких як професія, також можуть бути пов'язані з ризиком зараження Covid-19 і будуть залишковими факторами, що впливають на результат.

Багато досліджень, що використовують методи моделювання цільових випробувань, використовують «дані реального світу» (RWD), такі як дані електронних медичних карток (ЕМК). Переваги RWD включають своєчасність, масштабованість та відображення моделей лікування в традиційній медичній допомозі, але їх необхідно зважувати з урахуванням проблем якості даних, включаючи відсутність даних, неточну та непослідовну ідентифікацію та визначення характеристик учасників і результатів, непослідовне призначення лікування, різну частоту подальших оцінок та втрату доступу через переведення учасників між різними системами охорони здоров'я. У дослідженні VA використовувалися дані з однієї ЕМК, що зменшило наші занепокоєння щодо невідповідностей даних. Однак, неповне підтвердження та документування показників, включаючи супутні захворювання та результати, залишається ризиком.
Відбір учасників в аналітичних вибірках часто ґрунтується на ретроспективних даних, що може призвести до систематичної помилки відбору через виключення людей з відсутньою базовою інформацією. Хоча ці проблеми не є унікальними для обсерваційних досліджень, вони є джерелами залишкової систематичної помилки, яку симуляції цільових випробувань не можуть безпосередньо вирішити. Крім того, обсерваційні дослідження часто не реєструються попередньо, що загострює такі проблеми, як чутливість дизайну та систематична помилка публікацій. Оскільки різні джерела даних, дизайни та методи аналізу можуть давати дуже різні результати, дизайн дослідження, метод аналізу та основа вибору джерел даних повинні бути визначені заздалегідь.

Існують рекомендації щодо проведення та звітності про дослідження з використанням структури моделювання цільових випробувань, які покращують якість дослідження та гарантують, що звіт є достатньо детальним, щоб читач міг його критично оцінити. По-перше, протоколи досліджень та SAP повинні бути підготовлені заздалегідь до аналізу даних. SAP повинен включати детальні статистичні методи для усунення упередженості, спричиненої факторами, що впливають на результат, а також аналіз чутливості для оцінки стійкості результатів до основних джерел упередженості, таких як фактори, що впливають на результат, та відсутні дані.

У розділах назви, анотації та методів має бути чітко зазначено, що дизайн дослідження є обсерваційним дослідженням, щоб уникнути плутанини з RCTS (контрольованими контрольованими дослідженнями), а також слід розрізняти обсерваційні дослідження, які вже були проведені, та гіпотетичні випробування, які намагаються змоделювати. Дослідник повинен вказати показники якості, такі як джерело даних, надійність та валідність елементів даних, і, якщо можливо, перерахувати інші опубліковані дослідження, що використовують джерело даних. Дослідник також повинен надати таблицю, в якій викладено елементи дизайну цільового дослідження та його обсерваційного моделювання, а також чітке зазначення того, коли визначати відповідність вимогам, розпочинати подальше спостереження та призначити лікування.
У дослідженнях, що використовують симуляції цільових випробувань, де стратегію лікування неможливо визначити на початку дослідження (наприклад, дослідження тривалості лікування або використання комбінованих методів лікування), слід описати вирішення проблеми упередженості, не пов'язаної з часом смерті. Дослідники повинні повідомляти про змістовні аналізи чутливості для оцінки стійкості результатів дослідження до ключових джерел упередженості, включаючи кількісну оцінку потенційного впливу ненав'язливих факторів, що впливають на результат, та дослідження змін у результатах, коли ключові елементи дизайну встановлені інакше. Використання негативних контрольних результатів (результатів, які не пов'язані з впливом фактора, що викликає занепокоєння) також може допомогти кількісно визначити залишкову упередженість.

Хоча обсерваційні дослідження можуть аналізувати проблеми, які може бути неможливо провести за допомогою RCTS, і можуть використовувати переваги RWD, обсерваційні дослідження також мають багато потенційних джерел систематичної упередженості. Структура моделювання цільового дослідження намагається усунути деякі з цих упередженостей, але повинна бути ретельно змодельована та представлена ​​в звіті. Оскільки фактори, що впливають на результат, можуть призвести до систематичної упередженості, необхідно проводити аналіз чутливості, щоб оцінити стійкість результатів до неспостережуваних факторів, що впливають на результат, а результати необхідно інтерпретувати з урахуванням змін у результатах, коли робляться інші припущення щодо факторів, що впливають на результат. Структура моделювання цільового дослідження, якщо її ретельно впроваджувати, може бути корисним методом для систематичного встановлення дизайну обсерваційних досліджень, але вона не є панацеєю.