новини

Під впливом пандемії Covid-19 світова охорона здоров'я стикається з безпрецедентними викликами. Однак саме в умовах такої кризи наука і технології продемонстрували свій величезний потенціал і силу. З початку епідемії світова наукова спільнота та уряди тісно співпрацюють для сприяння швидкому розвитку та просуванню вакцин, досягаючи вражаючих результатів. Однак такі проблеми, як нерівномірний розподіл вакцин та недостатня готовність населення до вакцинації, все ще переслідують глобальну боротьбу з пандемією.

До пандемії Covid-19 грип 1918 року був найважчим спалахом інфекційного захворювання в історії США, а кількість смертей, спричинених цією пандемією Covid-19, була майже вдвічі більшою, ніж під час грипу 1918 року. Пандемія Covid-19 сприяла надзвичайному прогресу в галузі вакцинації, забезпечуючи безпечні та ефективні вакцини для людства та демонструючи здатність медичної спільноти швидко реагувати на серйозні виклики перед обличчям нагальних потреб громадського здоров'я. Викликає занепокоєння нестабільний стан національної та глобальної галузі вакцинації, включаючи питання, пов'язані з розподілом та введенням вакцин. Третій досвід полягає в тому, що партнерство між приватними підприємствами, урядами та академічними колами має вирішальне значення для сприяння швидкому розвитку вакцини проти Covid-19 першого покоління. Ґрунтуючись на цих отриманих уроках, Управління з передових біомедичних досліджень та розробок (BARDA) шукає підтримки для розробки нового покоління вдосконалених вакцин.

Проєкт NextGen – це ініціатива вартістю 5 мільярдів доларів, що фінансується Міністерством охорони здоров’я та соціальних служб, спрямована на розробку наступного покоління рішень у сфері охорони здоров’я для боротьби з Covid-19. Цей план підтримуватиме подвійні сліпі випробування фази 2b з активним контролем для оцінки безпеки, ефективності та імуногенності експериментальних вакцин порівняно із затвердженими вакцинами в різних етнічних та расових групах населення. Ми очікуємо, що ці вакцинні платформи будуть застосовні до вакцин проти інших інфекційних захворювань, що дозволить їм швидко реагувати на майбутні загрози здоров’ю та безпеці. Ці експерименти включатимуть численні міркування.

Головною кінцевою точкою запропонованого клінічного випробування фази 2b є покращення ефективності вакцини більш ніж на 30% протягом 12-місячного періоду спостереження порівняно з уже схваленими вакцинами. Дослідники оцінюватимуть ефективність нової вакцини на основі її захисного ефекту проти симптоматичного Covid-19; Крім того, як вторинна кінцева точка, учасники щотижня проходитимуть самотестування за допомогою мазків з носа для отримання даних про безсимптомні інфекції. Вакцини, що зараз доступні в Сполучених Штатах, базуються на антигенах шипоподібних білків та вводяться шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій, тоді як наступне покоління вакцин-кандидатів спиратиметься на більш різноманітну платформу, включаючи гени шипоподібних білків та більш консервативні ділянки геному вірусу, такі як гени, що кодують нуклеокапсид, мембрану або інші неструктурні білки. Нова платформа може включати рекомбінантні вірусні векторні вакцини, які використовують вектори з/без здатності до реплікації та містять гени, що кодують структурні та неструктурні білки SARS-CoV-2. Вакцина другого покоління на основі самоампліфікованої мРНК (samRNA) є швидко розвиваючою технологічною формою, яку можна оцінити як альтернативне рішення. Вакцина samRNA кодує реплікази, що несуть вибрані імуногенні послідовності, в ліпідні наночастинки для запуску точних адаптивних імунних відповідей. Потенційні переваги цієї платформи включають нижчі дози РНК (що може зменшити реактивність), триваліші імунні відповіді та стабільніші вакцини за температур холодильника.

Визначення кореляції захисту (КЗ) – це специфічна адаптивна гуморальна та клітинна імунна відповідь, яка може забезпечити захист від інфекції або реінфекції певними патогенами. Дослідження фази 2b оцінить потенційні КЗ вакцини проти Covid-19. Для багатьох вірусів, включаючи коронавіруси, визначення КЗ завжди було складним завданням, оскільки кілька компонентів імунної відповіді працюють разом, щоб інактивувати вірус, включаючи нейтралізуючі та ненейтралізуючі антитіла (такі як антитіла аглютинації, преципітаційні антитіла або антитіла до фіксації комплементу), ізотипні антитіла, CD4+ та CD8+ T-клітини, ефекторну функцію Fc антитіл та клітини пам'яті. Більш складно, роль цих компонентів у протистоянні SARS-CoV-2 може змінюватися залежно від анатомічної ділянки (наприклад, кровообігу, тканин або поверхні слизової оболонки дихальних шляхів) та розглянутої кінцевої точки (наприклад, безсимптомної інфекції, симптоматичної інфекції або тяжкого захворювання).

Хоча визначення КоП залишається складним завданням, результати попередніх випробувань вакцин можуть допомогти кількісно визначити зв'язок між рівнем циркулюючих нейтралізуючих антитіл та ефективністю вакцини. Визначте кілька переваг КоП. Комплексний КоП може зробити дослідження імунного мосту на нових вакцинних платформах швидшими та економічно ефективнішими, ніж великі плацебо-контрольовані дослідження, а також допомогти оцінити захисну здатність вакцини у популяцій, не включених до випробувань ефективності вакцин, таких як діти. Визначення КоП також може оцінити тривалість імунітету після інфікування новими штамами або вакцинації проти нових штамів та допомогти визначити, коли потрібні ревакцинації.

Перший варіант Omicron з'явився у листопаді 2021 року. Порівняно з оригінальним штамом, у ньому замінено приблизно 30 амінокислот (включаючи 15 амінокислот у шипоподібному білку), і тому він позначений як варіант, що викликає занепокоєння. Під час попередньої епідемії, спричиненої кількома варіантами COVID-19, такими як альфа, бета, дельта та каппа, нейтралізуюча активність антитіл, що виробляються внаслідок інфекції або вакцинації проти варіанта Omikjon, була знижена, що змусило Omikjon замінити вірус дельта у всьому світі протягом кількох тижнів. Хоча здатність Omicron до реплікації в клітинах нижніх дихальних шляхів зменшилася порівняно з ранніми штамами, це спочатку призвело до різкого зростання рівня інфекції. Подальша еволюція варіанта Omicron поступово посилила його здатність уникати існуючих нейтралізуючих антитіл, а його зв'язуюча активність з рецепторами ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) також збільшилася, що призвело до збільшення швидкості передачі. Однак важке навантаження цих штамів (включаючи потомство JN.1 BA.2.86) є відносно низьким. Негуморальний імунітет може бути причиною меншої тяжкості захворювання порівняно з попередніми передачами. Виживання пацієнтів з Covid-19, які не виробляли нейтралізуючі антитіла (наприклад, ті, у кого дефіцит В-клітин, індукований лікуванням), ще раз підкреслює важливість клітинного імунітету.

Ці спостереження вказують на те, що антигенспецифічні Т-клітини пам'яті менше зазнають впливу мутацій, що сприяють виходу шипоподібних білків, у мутантних штамах порівняно з антитілами. Т-клітини пам'яті, здається, здатні розпізнавати висококонсервативні пептидні епітопи на доменах зв'язування рецепторів шипоподібних білків та інших структурних та неструктурних білках, що кодуються вірусом. Це відкриття може пояснити, чому мутантні штами з нижчою чутливістю до існуючих нейтралізуючих антитіл можуть бути пов'язані з легшим перебігом захворювання, та вказати на необхідність покращення виявлення імунних відповідей, опосередкованих Т-клітинами.

Верхні дихальні шляхи є першою точкою контакту та входу для респіраторних вірусів, таких як коронавіруси (носовий епітелій багатий на рецептори АПФ2), де виникають як вроджені, так і адаптивні імунні відповіді. Наявні на даний момент внутрішньом'язові вакцини мають обмежену здатність викликати сильні імунні відповіді слизової оболонки. У популяціях з високим рівнем вакцинації постійна поширеність варіантного штаму може чинити селективний тиск на варіантний штам, збільшуючи ймовірність імунного виходу. Вакцини для слизової оболонки можуть стимулювати як місцеві імунні відповіді слизової оболонки дихальних шляхів, так і системні імунні відповіді, обмежуючи передачу в громаді та роблячи їх ідеальною вакциною. Інші шляхи вакцинації включають внутрішньошкірний (мікрочиповий пластир), пероральний (таблетки), інтраназальний (спрей або краплі) або інгаляційний (аерозоль). Поява безголкових вакцин може зменшити вагання щодо вакцин та підвищити їхню сприйнятливість. Незалежно від обраного підходу, спрощення вакцинації зменшить навантаження на медичних працівників, тим самим покращуючи доступність вакцин та сприяючи майбутнім заходам реагування на пандемії, особливо коли необхідно впроваджувати масштабні програми вакцинації. Ефективність одноразових бустерних вакцин з використанням кишковорозчинних, температуростійких таблеток вакцини та інтраназальних вакцин буде оцінено шляхом оцінки антигенспецифічних IgA-відповідей у ​​шлунково-кишковому та дихальному трактах.

У клінічних випробуваннях фази 2b ретельний моніторинг безпеки учасників є таким же важливим, як і підвищення ефективності вакцини. Ми будемо систематично збирати та аналізувати дані щодо безпеки. Хоча безпека вакцин проти Covid-19 добре доведена, побічні реакції можуть виникнути після будь-якої вакцинації. У дослідженні NextGen приблизно 10 000 учасників пройдуть оцінку ризику побічних реакцій та будуть випадковим чином розподілені для отримання або випробувальної вакцини, або ліцензованої вакцини у співвідношенні 1:1. Детальна оцінка місцевих та системних побічних реакцій надасть важливу інформацію, включаючи частоту ускладнень, таких як міокардит або перикардит.

Серйозним викликом, з яким стикаються виробники вакцин, є необхідність підтримувати можливості швидкого реагування; виробники повинні мати можливість виробляти сотні мільйонів доз вакцин протягом 100 днів після спалаху, що також є метою, встановленою урядом. Зі зниженням пандемії та наближенням перерви між пандеміями попит на вакцини різко знизиться, і виробники зіткнуться з проблемами, пов'язаними зі збереженням ланцюгів поставок, основних матеріалів (ферментів, ліпідів, буферів та нуклеотидів), а також можливостей розливу та обробки. Наразі попит на вакцини проти Covid-19 у суспільстві нижчий, ніж у 2021 році, але виробничі процеси, що функціонують у масштабі, меншому за «повномасштабну пандемію», все ще потребують підтвердження регуляторними органами. Подальша клінічна розробка також вимагає підтвердження з боку регуляторних органів, що може включати дослідження узгодженості між партіями та подальші плани ефективності фази 3. Якщо результати запланованого випробування фази 2b будуть оптимістичними, це значно зменшить пов'язані з цим ризики проведення випробувань фази 3 та стимулюватиме приватні інвестиції в такі випробування, що потенційно дозволить досягти комерційної розробки.

Тривалість поточної епідемічної перерви досі невідома, але нещодавній досвід показує, що цей період не слід витрачати даремно. Цей період надав нам можливість розширити розуміння людьми імунології вакцин та відновити довіру до вакцин для якомога більшої кількості людей.