В онкологічних дослідженнях складні показники результату, такі як виживаність без прогресування (ВБП) та виживаність без захворювання (ВБП), все частіше замінюють традиційні кінцеві точки загальної виживаності (ЗВ) та стали ключовою основою для схвалення ліків Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA). Ці показники підвищують ефективність клінічних випробувань та знижують витрати, об'єднуючи кілька подій (наприклад, ріст пухлини, нове захворювання, смерть тощо) в одну кінцеву точку часу до події, але вони також створюють проблеми.
Зміни кінцевих точок клінічних випробувань протипухлинної терапії
У 1970-х роках FDA використовувало об'єктивну частоту відповіді (ЧОВ) під час схвалення препаратів для лікування раку. Лише у 1980-х роках Консультативний комітет з онкологічних препаратів (ODAC) та FDA визнали, що покращення виживання, якості життя, фізичної функції та симптомів, пов'язаних з пухлиною, не узгоджуються з кореляціями ЧОВ. В онкологічних клінічних випробуваннях загальна виживаність (ОВ) є кращою клінічною кінцевою точкою для вимірювання прямої клінічної користі. Тим не менш, ЧОВ залишається поширеною альтернативною клінічною кінцевою точкою при розгляді прискореного схвалення препаратів для лікування раку. В одногрупових дослідженнях у пацієнтів з рефрактерними пухлинами ЧОВ також розглядається як первинна клінічна кінцева точка.
Між 1990 і 1999 роками у 30 відсотках випробувань препаратів для лікування раку, схвалених FDA, використовувалася загальна виживаність (ОВ) як первинна клінічна кінцева точка. Зі зменшенням кількості таргетної терапії первинні клінічні кінцеві точки, що використовуються для оцінки протипухлинних препаратів, також змінилися. Між 2006 і 2011 роками це число знизилося до 14,5 відсотка. Оскільки кількість клінічних випробувань з ОВ як первинною кінцевою точкою зменшилася, використання складених кінцевих точок, таких як виживаність без прогресування (ВБП) та виживаність без прогресування (ВБП), стало частішим. Обмеження фінансування та часу зумовлюють цей зсув, оскільки ОВ вимагає триваліших випробувань та більшої кількості пацієнтів, ніж ВБП та ВБП. Між 2010 і 2020 роками 42% рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) в онкології мають ВБП як первинну кінцеву точку. 67% протипухлинних препаратів, схвалених FDA між 2008 і 2012 роками, базувалися на альтернативних кінцевих точках, 31% з яких базувалися на ВБП або ВБП. FDA тепер визнає клінічні переваги показників виживання без прогресування (DFS) та виживання без прогресування (PFS) і дозволяє використовувати їх як первинні кінцеві точки в дослідженнях, що потребують схвалення регуляторних органів. FDA також оголосило, що PFS та інші альтернативні кінцеві точки можуть бути використані для пришвидшення схвалення препаратів для лікування серйозних або небезпечних для життя захворювань.
Кінцеві точки будуть розвиватися не лише в міру розробки нових методів лікування, але й у міру вдосконалення методів візуалізації та лабораторних досліджень. Про це свідчить заміна критеріїв Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) критеріями RECIST для оцінки ефективності при солідних пухлинах (RECIST). Оскільки клініцисти дізнаються більше про пухлини, у пацієнтів, яких колись вважали стабільними, у майбутньому можуть бути виявлені мікрометастази. У майбутньому деякі кінцеві точки можуть більше не застосовуватися, а нові кінцеві точки можуть з'явитися для безпечного пришвидшення затвердження ліків. Наприклад, зростання популярності імунотерапії призвело до розробки нових рекомендацій щодо оцінки, таких як irRECIST та iRECIST.
Огляд складеної кінцевої точки
Складені кінцеві точки широко використовуються в клінічних дослідженнях, особливо в онкології та кардіології. Складені кінцеві точки покращують статистичну потужність, збільшуючи кількість подій, зменшуючи необхідний розмір вибірки, час спостереження та фінансування.
Найпоширенішою складеною кінцевою точкою в кардіології є серйозні несприятливі серцево-судинні події (MACE). В онкології ВБП та ВБП часто використовуються як показники загальної виживаності (ЗВ). ВБП визначається як час від рандомізації до прогресування захворювання або смерті. Прогресування солідної пухлини зазвичай визначається відповідно до рекомендацій RECIST 1.1, включаючи наявність нових уражень та збільшення цільових уражень. Виживаність без подій (ВБП), ВБП та виживаність без рецидивів (ВБР) також є поширеними складеними кінцевими точками. ВБП використовується у випробуваннях неоад'ювантної терапії, а ВБП використовується у клінічних дослідженнях ад'ювантної терапії.
Різний вплив різних методів лікування на складні кінцеві точки
Звітування лише про складені результати також може призвести до припущення, що ефект лікування застосовується до кожної складової події, що не обов'язково є правдою. Ключовим припущенням у використанні складених кінцевих точок є те, що лікування змінюватиме компоненти подібним чином. Однак вплив протипухлинної терапії на такі змінні, як ріст первинної пухлини, метастазування та смертність, іноді йде в протилежному напрямку. Наприклад, високотоксичний препарат може зменшити поширення пухлини, але збільшити смертність. Так було в дослідженні BELLINI пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою, де виживаність без прогресування (ВБП) покращилася, але загальна виживаність (ОВ) була нижчою через вищі показники інфекцій, пов'язаних з лікуванням.
Крім того, існують доклінічні дані, які свідчать про те, що використання хіміотерапії для зменшення первинної пухлини в деяких випадках прискорює поширення на віддалені ділянки, оскільки хіміотерапія відбирає стовбурові клітини, які з більшою ймовірністю викликають метастазування. Гіпотеза спрямованості навряд чи буде справджуватися, коли в складеній кінцевій точці є велика кількість подій, як у випадку з деякими визначеннями виживаності без прогресування (ВБП), без прогресування без прогресування (БПВ) та виживання без прогресування (ВБП). Наприклад, випробування алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин часто використовують складену кінцеву точку, яка включає смерть, рецидив раку та реакцію "трансплантат проти хазяїна" (РТПХ), відому як вільна від РТПХ ВБ (ВБРХ без РТПХ). Терапія, яка знижує частоту РТПХ, може збільшити частоту рецидивів раку, і навпаки. У цьому випадку РТПХ та частоту рецидивів необхідно аналізувати окремо, щоб точно виміряти співвідношення ризику та користі лікування.
Рутинна звітність про різні показники подій для комплексних результатів гарантує, що вплив лікування на кожен компонент спрямований в одному напрямку; будь-яка «якісна гетерогенність» (тобто відмінності у спрямованості) призводить до неефективного використання складених кінцевих точок.
EMA рекомендує «індивідуальний аналіз окремих типів подій з використанням описових зведених таблиць та, де це доречно, конкурентного аналізу ризиків для вивчення впливу лікування на кожну подію». Однак через недостатню статистичну потужність багатьох досліджень, суттєвих відмінностей у складових подіях у складених результатах виявити не вдалося.
Відсутність прозорості у звітності про складені кінцеві події
У кардіологічних дослідженнях загальноприйнятою практикою є надання частоти кожної складової події (такої як інсульт, інфаркт міокарда, госпіталізація та смерть) разом із складеною кінцевою точкою MACE. Однак для виживання без прогресування (ВБП) та інших складових кінцевих точок в онкологічних клінічних дослідженнях цей критерій не застосовується. Аналіз 10 нещодавніх досліджень, опублікованих у п'яти провідних онкологічних журналах, які використовували ВБП як кінцеву точку, показав, що лише три (6%) повідомили про смерть та події прогресування захворювання; лише одне дослідження розрізняло локальне прогресування та віддалене метастазування. Крім того, одне дослідження розрізняло локальне та віддалене прогресування, але не надавало кількість смертей до прогресування захворювання.
Причини відмінностей у стандартах звітності для складених кінцевих точок у кардіології та онкології незрозумілі. Одна з можливостей полягає в тому, що складені кінцеві точки, такі як виживаність без прогресування (ВБП) та виживаність без прогресування (ВБП), є показниками ефективності. Побічні ефекти (MACE) виникли з показників безпеки та вперше були використані у вивченні ускладнень перкутанного коронарного втручання. Регуляторні органи мають високі стандарти звітності про результати безпеки, тому існує потреба в детальному документуванні побічних ефектів у клінічних випробуваннях. Коли MACE широко використовувався як кінцева точка ефективності, можливо, стало загальноприйнятою практикою надавати кількість кожної події. Ще однією причиною різних стандартів звітності є те, що ВБП вважається сукупністю подібних подій, тоді як MACE вважається сукупністю різних подій (наприклад, інсульт проти інфаркту міокарда). Однак ріст первинної пухлини та віддалені метастази суттєво відрізняються, особливо з точки зору клінічного впливу. Усі ці пояснення є спекулятивними, але, очевидно, жодне з них не виправдовує неповного звіту. Для онкологічних випробувань, які використовують складені кінцеві точки, особливо коли складена кінцева точка є первинною кінцевою точкою або використовується для регуляторних цілей, і коли складена кінцева точка присутня як вторинна кінцева точка, прозора звітність про компонентні події має стати нормою.
Час публікації: 23 грудня 2023 р.